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中國仿制藥一致性評價的大幕已經(jīng)拉開，對于2018年的大限,，業(yè)內(nèi)人士普遍感到不樂觀,，以至于業(yè)內(nèi)已經(jīng)有些人士認為，至少有一多半的仿制藥文號會因為難以過關(guān)而退出市場,。相比之下，鄰國日本也經(jīng)歷過藥品一致性評價的過程,。日本的說法是“藥品品質(zhì)再評價工程”。從平成10年開始正式實施這一藥品品質(zhì)再評價工程,，所謂平成10年即1998年,。這項工作在日本國內(nèi)從1998年一直延續(xù)到2011年，在此期間,，共評價了706個化學(xué)藥,，1362個制劑規(guī)格，最后批準通過4000多個批準文號,。通過“藥品品質(zhì)再評價工程”,，極大地促進了日本仿制藥企業(yè)對于生產(chǎn)工藝與處方的深入研究,，大幅度提高了仿制藥的品質(zhì),，通過對體外溶出度的嚴格要求，促進了整個產(chǎn)業(yè)鏈的發(fā)展與提升。日本的仿制藥長期受制于國家實行的全民健康保險制度,，面對不斷增長的老齡化人口,，政府迫切需要降低醫(yī)保支出成本,，希望仿制藥能夠得到更大范圍的應(yīng)用,。2002年6月,，日本厚生勞動省發(fā)布通知,，要求全國醫(yī)院盡可能使用仿制藥。2007年,，厚生省在其宣布的《促進仿制藥用藥安全行動計劃》中制定了一個目標,，要求把仿制藥的市場份額從2007年9月的18.7%提高到2012年的30%。而在2011年為止,，仿制藥的份額已提高至23.1%,。日本再評價進行得比較順利,，其重要原因和當時日本制藥業(yè)的發(fā)展水平比較高密切相關(guān),。日本仿制藥企業(yè)數(shù)量并不多，日本仿制藥主要面向國內(nèi)市場，規(guī)模相對較小,。因此，仿制藥作為并不算大的產(chǎn)業(yè),，順利完成了一致性的評價,。日本的再評價工作有著一定的借鑒意義,。畢竟，日本已經(jīng)從技術(shù)上探索出來,，體外溶出度試驗與體內(nèi)生物等效性試驗（BE）可以成為可靠的再評價手段,。關(guān)注仿制藥質(zhì)量從70年代開始雖然日本藥品品質(zhì)再評價工程于 1998 年正式推行,，但第 1 次大規(guī)模的藥品再評價工作始于1971年,，當時是對1967年9月之前批準上市的藥品進行有效性再評價,。第 2 次評價工作始于1984 年,對1967年10月至1980年3月期間批準上市的藥品進行質(zhì)量一致性再評價。第3 次即是 1998 年開展的日本藥品品質(zhì)再評價工程，對口服固體制劑仿制藥進行質(zhì)量一致性和有效性再評價。此項工程肩負著對日本藥品市場進行優(yōu)勝劣汰的使命,，從一定意義上，促使日本制藥企業(yè)對制劑工藝不斷深入研究，大大提升了藥品質(zhì)量，為日本制藥企業(yè)進軍國際市場奠定了基礎(chǔ)。第二次世界大戰(zhàn)結(jié)束后，日本社會組織能力跌入低谷，日本國內(nèi)大規(guī)模爆發(fā)傷寒、結(jié)核等傳染病,。加之寄生蟲感染,、營養(yǎng)不良等問題，社會對藥品表現(xiàn)出巨大的需求量,。日本醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)因此迎來一輪高速發(fā)展浪潮,，出現(xiàn)大量本土制藥企業(yè),。醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的產(chǎn)值從1945年的3億3500萬日元迅速增長,，到1960年已達到1760億日元。然而，優(yōu)秀藥品出現(xiàn)的同時,，也造成民眾對藥品的過分依賴,，藥品濫用成為風(fēng)潮。以1961年的沙利度胺事件為首,，日本又接連發(fā)生了“安瓿感冒藥”,，“斯 蒙癥”等嚴重的藥害事件，民眾對提高藥品安全性呼聲強烈,。1967年起,，日本政府利用行政手段，開始從生產(chǎn),、運輸,、銷售到臨床副作用監(jiān)測等各個領(lǐng)域?qū)λ幤返陌踩⒂行Ш唾|(zhì)量進行監(jiān)管,。但在70年代,，日本制藥業(yè)依然處于比較魚龍混雜的階段，在1971年,，厚生省《藥效問題座談會報告書》中指出:“有生產(chǎn)許可的藥品有10萬余種,其中還在銷售的藥品為3萬余種”,。在1993年5月，日本召開了關(guān)于仿制藥的重要會議,，即“21世紀醫(yī)藥品如何發(fā)展”的座談會,。在這次會議上達成了三項重要的共識：即面臨真正的老齡化社會,推測國民醫(yī)療費用將上升；對于原研藥的仿制提供了低價藥品,，可減輕國民負擔,；仿制藥可以促進醫(yī)藥市場的競爭，具有平衡藥價的優(yōu)點,。1994年9月,，日本頒布《新藥品標準及試驗方法設(shè)定相關(guān)指導(dǎo)原則》，其中增加了對片劑等的溶出試驗要求,。1997年頒布的《仿制藥生物等效性試驗指導(dǎo)原則》,，對溶出試驗進行了更加嚴格細致的規(guī)定。1998年,，日本厚生勞動省正式制定了保證仿制藥質(zhì)量的對策,，決定通過溶出試驗對于仿制藥中的口服固體制劑進行質(zhì)量再評價。按照1997出臺的文件,，厚生勞動省通知制藥企業(yè),，要求根據(jù)溶出試驗進行質(zhì)量再評價。如果仿制藥與原研藥具有完全相同的溶出效果,，認為質(zhì)量同等性可以得到保證,。通過在批準文件中規(guī)定溶出試驗，從而保證內(nèi)服固體制劑的質(zhì)量。各企業(yè)開展試驗,，厚生省對試驗結(jié)果進行審批,，公布各品種的溶出試驗，進行更高質(zhì)量的藥品質(zhì)量管理,。在此基礎(chǔ)上,，日本厚生省還安排了第三方復(fù)核，從而對于已經(jīng)過關(guān)的藥品進行不定期的質(zhì)量核查,，并且將試驗方法和結(jié)果匯編為“醫(yī)療用醫(yī)藥品品質(zhì)情報集”（即FDA發(fā)布的orange book）進行公布,。日本再評價也面臨著跟中國一樣的問題，即參比制劑問題,，即評價標準是參考體外溶出曲線還是BE試驗,？對于參比試劑的問題，日本的辦法是原研藥企業(yè)對于一致性評價并非袖手旁觀,，即他們需要初步擬訂相關(guān)品種的溶出度試驗方法,，并給出 4 種不同 pH 溶出介質(zhì)中的溶出曲線，作為參照,。在此基礎(chǔ)上,，日本國立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所在藥品品質(zhì)再評價工程中負責具體技術(shù)細節(jié)和指導(dǎo)工作。對原研企業(yè)提交的溶出度試驗方法,、試驗條件進行修正,、復(fù)核 后公示。具體檢驗工作則由各地方藥品檢驗所承擔,。中國仿制藥一致性經(jīng)過一種爭論,，即是僅僅需要體外溶出就能完成評價，還是需要BE試驗,。當然我們現(xiàn)在的要求是體外溶出試驗和BE試驗都要做,。日本的情況是，厚生省在1985——1986年開設(shè)了厚生科學(xué)研究班, “關(guān)于日本藥典溶出試驗的設(shè)定基準和試驗條件的研究”,，對溶出試驗的基本問題進行了研究,。在這一研究班上，所有的專家都認為,，進行仿制藥一致性評價,，體外溶出曲線試驗和體內(nèi)的生物等效性試驗，是無法建立相關(guān)性的,，于此同時,，通過溶出試驗防止生物學(xué)不等效也具有可能性，最后研究結(jié)論：在防止生物學(xué)不等效方面,，應(yīng)該推薦溶出試驗的應(yīng)用,。日本“藥品品質(zhì)再評價工程”就是溶出度評價作為主要的手段,。體外溶出度試驗與體內(nèi)生物等效性試驗（BE）相比，具有干擾少,，靈敏度高，操作簡便,，花費少等優(yōu)點,，而且要實現(xiàn)仿制藥一致性的長期監(jiān)管不可能采用體內(nèi)生物等效性試驗，只能依靠體外溶出度試驗,。另外,，藥品的生物等效性也是在全面的體外溶出度試驗基礎(chǔ)上進行的，全面的體外溶出度實驗室體內(nèi)生物等效性的充分保障,。采用溶出曲線評價藥物的一致性具有很強的實踐意義,，符合國際慣例。如果原研藥和仿制藥的溶出速率全面相似,，則兩者的生物利用度差異必將得到極強的控制,。采取簡易便宜的評價方法，仿制藥企業(yè)迅速開展一致性評價,，這樣的政策比我國顯得更加寬松,。但是，并沒有因此減低難度,。據(jù)統(tǒng)計,，當一致性評價完全完成之后，在2003年,，日本醫(yī)藥情報中心收載的日本國內(nèi)流通處方藥約1. 9 萬個文號,，其中保險適用藥品文號約有1 . 5萬個文號。相比,，70年代,，減少了10倍。品種數(shù)量減少的同時,，制藥企業(yè)的數(shù)量也大幅減少,。1975年，日本制藥企業(yè)為1359家,；2011年,，其數(shù)量減少到約300家,。其中主要生產(chǎn)處方藥的廠家約為100家,，而主要生產(chǎn)仿制藥的企業(yè)僅為20多家。
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