撰文 | 顧卓雅

責(zé)編 | 陳曉雪、程莉

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古往今來,，人們追尋長壽的腳步從未停歇,。

兩千多年前，秦始皇派遣方士徐福帶著千名童男童女出海探訪“仙山”,，尋找長壽靈藥,，但他最終沒有等到他們回來。

浮世繪：徐福渡海帆船求“長壽仙藥”,，圖片作者：Utagawa Kuniyoshi

四百多年前,，江戶時期的日本人根據(jù)吃人魚可以長壽的傳說，制成神奇的“人魚骨粉”藥丸,，但這并沒有為人們帶來長壽,。

日本“八百比丘尼”的傳說，據(jù)傳吃下人魚可以活到了800歲,；圖片來源：早稻田大學(xué)戲劇博物館館藏

大約一百年前,，斯大林期待博戈莫列茨院士研究出長壽秘方,，對他百般支持。但博戈莫列茨院士于65歲去世,，斯大林只能苦笑：“這家伙把大家都騙了”,。

博戈莫列茨院士和兒子，攝于20世紀(jì)30年代,。來源：Wikiwand

隨著許多與衰老相關(guān)的生物途徑被闡明,，研究人員發(fā)現(xiàn)了各種潛在的抗衰老物質(zhì)，包括熱量限制模擬物,，如白藜蘆醇,、雷帕霉素和二甲雙胍；抗氧化物,，如維生素A,、C、E,、槲皮素,、褪黑素、輔酶Q10和木瓜酵素,；自噬誘體,，如亞精胺；植物化學(xué)物質(zhì),，如姜黃素,、金雀異黃酮和兒茶素；細(xì)胞再生促進劑等,。表觀遺傳學(xué)研究還發(fā)現(xiàn),，DNA甲基化、組蛋白修飾和小RNA（mRNA）的調(diào)節(jié),，都會在衰老及其相關(guān)疾病中起作用,，因此針對DNA甲基化和組蛋白乙酰化的抑制劑也可能成為潛在的“長壽藥”,。

盡管在一些傳說和研究中,，許多食材、古方和保健品都被認(rèn)為具有延緩衰老,，保持青春的作用,，但目前沒有確切的臨床證據(jù)證明它們在延緩衰老上的有效性和安全性。就在去年,，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）首次批準(zhǔn)了一款抗衰老藥物的臨床試驗,。如果試驗成功，這將是第一次在臨床試驗中證明一種特定的藥物可以延緩多種衰老相關(guān)疾病。

美國FDA是國際醫(yī)療審核的權(quán)威機構(gòu),，美國的處方和非處方藥物都必須在此機構(gòu)通過安全性和有效性的評估方可上市,。2015年年底,，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了一款治療衰老的藥物,，2016年開始進行臨床試驗。這款全球首例進入臨床試驗的抗衰老藥物是一種糖尿病藥物——二甲雙胍（商品名格華止）,。臨床試驗將為期5-7年,，試驗對象是3000例70-80歲之間的志愿者，主要目的是測試二甲雙胍在未患糖尿病的健康人群中對年老相關(guān)疾病,，如認(rèn)知退化,、心血管疾病和癌癥的延緩作用。

早在中世紀(jì),，歐洲和中國的醫(yī)生就發(fā)現(xiàn)山羊豆對某些排尿過多的患者有很好的療效,。實際上，真正的起作用的是山羊豆中的胍類物質(zhì),。19世紀(jì),，化學(xué)家從山羊豆中分離出了胍，并對其進行了化學(xué)修飾,，開發(fā)了包括二甲雙胍在內(nèi)的低毒性版本,。20世紀(jì)50年代，法國醫(yī)生和藥理學(xué)家讓·斯特恩（Jean Sterne）開始進行雙胍類藥物在II型糖尿病中的臨床試驗,，并發(fā)現(xiàn)二甲雙胍的療效最好,。隨后，二甲雙胍相繼在各國批準(zhǔn)上市,，并成為了全球銷量最高的糖尿病藥物?，F(xiàn)在，全球每年要生產(chǎn)3.7萬噸二甲雙胍,。

圖：山羊豆形態(tài)和解剖圖,。來源：Prof. Dr. Otto Wilhelm Thomé，書籍： Flora von Deutschland, ?sterreich und der Schweiz,， 時間：1885

隨著二甲雙胍的廣泛應(yīng)用,，人們發(fā)現(xiàn)它除了能治療糖尿病，還可以減緩其他與年齡相關(guān)癥狀的發(fā)生,，比如心臟病和中風(fēng)等心血管疾病,。理論研究表明，二甲雙胍會參與一些衰老機制,，比如生長調(diào)控,、炎癥反應(yīng)等代謝通路。盡管二甲雙胍的直接靶點還不清楚，但它可以間接激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）,，從而來調(diào)節(jié)生物體的能量平衡以及葡萄糖和脂肪的代謝,。此外AMPK的激活還能抑制mTOR激酶，從而控制細(xì)胞分裂和腫瘤發(fā)生,。過去數(shù)十年的臨床試驗,、流行病學(xué)分析和大數(shù)據(jù)研究都表明，二甲雙胍對各種衰老相關(guān)疾病有預(yù)防作用,，而服用二甲雙胍的糖尿病人的平均壽命也比健康的對照組更長,。

除了在多種實驗中表現(xiàn)出的抗衰老效果，二甲雙胍擊敗其他抗衰老的化合物,，成為首款抗衰老臨床試驗藥物的另一個優(yōu)勢是它較高的安全性,。臨床實驗的發(fā)起者，美國紐約州阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學(xué)院（Albert Einstein College of Medicine）衰老研究所所長尼爾·巴爾齊萊（Nir Barzilai）教授對二甲雙胍非常熟悉,，不僅作為醫(yī)生和研究者,，更作為一個已經(jīng)服用此藥五年的病人。巴爾齊萊教授被診斷為糖尿病初期,，他認(rèn)為該藥非常安全,，輕微的副作用也僅限于腸胃不適。在這個里程碑式的實驗中,，實驗藥物的安全性具有重要的戰(zhàn)略地位,，因此二甲雙胍是一個不錯的選擇。

事實上,，除了二甲雙胍,，還有許多化合物在分子機制和模式生物實驗中都體現(xiàn)出了抗衰老的潛力。

雷帕霉素（Rapamycin, RPM）就是二甲雙胍的一個極具潛力的競爭對手,。這種天然化合物是20世紀(jì)80年代在復(fù)活節(jié)島上的土壤中發(fā)現(xiàn)的吸水鏈霉菌（Streptomyces hygroscopicus）的分泌物,，其身世本身就極具神秘色彩。最初,，這種化合物因為具有良好的抗真菌性能而被用于治療皮膚病,。此后，雷帕霉素的發(fā)現(xiàn)者,，加拿大學(xué)者蘇倫?塞加爾（Suren Sehgal）又發(fā)現(xiàn)了雷帕霉素的免疫抑制功能,。因此，1999年,，美國FDA批準(zhǔn)雷帕霉素作為免疫抑制劑用于器官移植患者的抗排異,。

更具傳奇色彩的是，塞加爾用自己的生命為雷帕霉素可能的抗癌和抗衰老作用做出了預(yù)言,。1998年,，塞加爾被診斷出癌癥,，當(dāng)時雷帕霉素尚未獲準(zhǔn)任何用途，但他卻堅信它能抵御癌癥,。當(dāng)時塞加爾的癌癥已經(jīng)轉(zhuǎn)移,，醫(yī)生預(yù)言他的生命只剩下兩年時間。然而,，在服用雷帕霉素之后,，塞加爾的癌癥竟奇跡般的停止惡化了。2003年,，塞加爾決定停止服用雷帕霉素,，希望以此驗證阻止他癌癥發(fā)展的是否真的是雷帕霉素,。幾個月后,，塞加爾就去世了。臨終前,，他說自己所做的最愚蠢的事就是停止服用雷帕霉素,。

在此之后，科學(xué)家們對雷帕霉素進行了深入的研究,。大量的實驗表明,，目前所有測試過的模式生物，包括酵母,、果蠅,、線蟲和小鼠中，雷帕霉素都能有效地延長壽命,。更激動人心的是,，在小鼠中的多項實驗表明，雷帕霉素延長的是小鼠的最大壽限（群體中最長壽的10%個體的平均壽命）而非平均壽限（群體中所有個體的平均壽命）,。這對于抗衰老的意義更為巨大,，因為延長平均壽限可以通過減少過早死亡來達成，而延長最大壽限才是真正意義上的延緩衰老,。目前,，雷帕霉素是唯一已知可以真正有效延長哺乳動物最大壽限的藥物。此外,，雷帕霉素在治療癌癥,、防止心臟病，甚至延緩老年癡呆癥中均有可喜的研究成果,。雷帕霉素之所以可以延緩衰老,，主要是由于它可以抑制細(xì)胞內(nèi)的TOR激酶并啟動自噬，造成類似限制熱量攝入的效果,。

盡管有著令人興奮的杰出表現(xiàn),，但是雷帕霉素還不能成為人類完美的抗衰老藥物，因為它的副作用實在不容小覷。首先,，其潛在的免疫抑制功效會給人體帶來一系列的負(fù)面效應(yīng),。其次，長期使用雷帕霉素的病人已經(jīng)出現(xiàn)了許多嚴(yán)重的副作用,，比如傷口愈合障礙,、貧血、蛋白尿,、肺炎,、高脂血癥和增加糖尿病風(fēng)險。

相比雷帕霉素,，另一個天然的潛在抗衰老的化合物則更加溫和而美妙。很多人認(rèn)為,，愛吃甜食的法國人是因為常喝紅酒才很少患上心血管疾病,，而其中的功臣就是白蘆藜醇——一種存在于葡萄和紅酒中的多酚類物質(zhì)。早在1998年,，美國著名營養(yǎng)保健專家艾爾?敏德爾（Earl Mindell）博士就在他出版的《抗衰老圣典》中將白蘆藜醇列為100種最有效的抗衰老物質(zhì)之一,。2003年，賓夕法尼亞州BIOMOL研究實驗室的Howitz等人在酵母中發(fā)現(xiàn)白蘆藜醇有延長壽命的潛力,。有趣的是,，白蘆藜醇似乎只對“胖子”起作用。2006年Baur等人發(fā)現(xiàn),，白蘆藜醇可以顯著延長高脂飲食小鼠的壽命,，但對正常飲食的小鼠卻幾乎沒有作用。一系列研究表明,，白蘆藜醇可以模擬熱量限制造成的生理反應(yīng),。此外，白蘆藜醇還能與細(xì)胞中應(yīng)激相關(guān)靶點進行直接或者間接的相互作用,，比如Sir2樣蛋白,。許多研究表明，高水平的Sir2樣蛋白在酵母,、果蠅,、線蟲和小鼠中均可起到防止衰老相關(guān)疾病和延長壽命的功能。

盡管這些化合物都還沒有進行抗衰老的人體臨床試驗,，但是在模式生物中,，許多潛在的抗衰老化合物確實顯著延長了這些動物的壽命（表）。

表：目前在模式生物中有效延長壽命的化合物,，百分比表示壽命的延長,。來源：Trends in Pharmacological Sciences,，2016

除了首款進入臨床試驗的二甲雙胍，其他一些臨床試驗也試圖繞過相關(guān)法律的監(jiān)管,。美國西雅圖生物技術(shù)公司BioViva的女掌門伊麗莎白·帕里什（Elizabeth Parrish）從2015年9月開始在自己身上進行基因治療試驗,，她向體內(nèi)注射了攜帶端粒酶基因的病毒，并向肌肉注射了增加肌肉的卵泡抑素基因,。在閉關(guān)7個月后,，今年4月22日，她對外宣布45歲的自己身體水平已經(jīng)回到了20歲水平,。這個實驗引起了學(xué)術(shù)界和業(yè)界的巨大爭議,，結(jié)果也還有待考察。由于基因療法在美國屬于非法行為,，為了規(guī)避有關(guān)部門的監(jiān)管,，實驗是在美國境外完成的，具體地點也未對外披露,。

隨著人類壽命的延長,，人類社會面臨著老齡化的趨勢,，與之相關(guān)的老年病問題也日趨嚴(yán)重,。二甲雙胍在美國被允許開始臨床試驗，表明抗衰老藥物的研制開始走上正軌,，這也為今后更多的臨床試驗提供了可能,。不知道人類千百年來尋找“長壽藥”的征程，在我們的有生之年是否可以有個結(jié)果了,？

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