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冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病是指由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化使管腔狹窄,、痙攣或阻塞導(dǎo)致心肌缺血,、缺氧或壞死而引發(fā)的心臟病,，統(tǒng)稱為冠狀動(dòng)脈性心臟病或冠狀動(dòng)脈疾病，簡稱冠心病,，歸屬為缺血性心臟病,，是動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致器官病變的最常見類型。現(xiàn)將指南中冠心病用藥類型總結(jié)如下文,。 減輕癥狀,、改善缺血的藥物 減輕癥狀及改善缺血的藥物應(yīng)與預(yù)防心肌梗死和死亡的藥物聯(lián)合使用，其中一些藥物,，如β 受體阻滯劑,，同時(shí)兼具兩方面作用。目前減輕癥狀及改善缺血的藥物主要包括β受體阻滯劑,、硝酸酯類藥物和鈣拮抗劑（CCB）,。 β 受體阻滯劑 根據(jù)β 受體阻滯劑的作用特性不同將其分為 3 類： 1. 選擇性β1 受體阻滯劑，主要作用于β1 受體,，常用藥物為美托洛爾（倍他樂克）,、比索洛爾（康忻）、阿替洛爾（氨酰心安）等,； 2. 非選擇性β1 受體阻滯劑,，作用于β1 和β2 受體，常用藥物為普萘洛爾（心得安）,，目前已較少應(yīng)用,； 3. 非選擇性β 受體阻滯劑，可同時(shí)作用于β和α1 受體,，具有擴(kuò)張外周血管的作用,，常用藥物為阿羅洛爾和拉貝洛爾。 β 受體阻滯劑能夠抑制心臟β1 腎上腺素能受體,，從而減慢心率,，減弱心肌收縮力，降低血壓,，減少心肌耗氧量,，減少患者心絞痛發(fā)作，增加運(yùn)動(dòng)耐量,。用藥后要求靜息心率降至 55 ～ 60 次 / 分,，嚴(yán)重心絞痛患者如無心動(dòng)過緩癥狀，可將心率降至 50 次 / 分,。如無禁忌證,，β 受體阻滯劑應(yīng)作為穩(wěn)定型心絞痛的初始治療藥物。 β 受體阻滯劑能降低心肌梗死后穩(wěn)定型心絞痛患者死亡和再梗死的風(fēng)險(xiǎn),。目前可用于治療心絞痛的β 受體阻滯劑有多種,，給予足夠劑量,，均能有效預(yù)防心絞痛發(fā)作。為減少β2 受體被阻滯后引發(fā)的不良反應(yīng),，更傾向于使用選擇性β1 受體阻滯劑（如美托洛爾,、比索洛爾及阿替洛爾）。 同時(shí)具有α1 和β 受體阻滯的非選擇性β 受體阻滯劑藥物,，在 CSA 的治療中也有效（如阿羅洛爾和拉貝洛爾）。伴嚴(yán)重心動(dòng)過緩和高度房室傳導(dǎo)阻滯,、竇房結(jié)功能紊亂,、明顯支氣管痙攣或支氣管哮喘患者禁用β 受體阻滯劑。 周圍動(dòng)脈?。╬eripheral arterialdisease,，PAD）及嚴(yán)重抑郁是使用 β 受體阻滯劑的相對禁忌證。慢性肺源性心臟病患者可謹(jǐn)慎使用高度選擇性 β1 受體阻滯劑,。 無固定狹窄的冠狀動(dòng)脈痙攣（coronary artery spasm,，CAS）造成的缺血，如變異性心絞痛,，不宜使用β 受體阻滯劑,，此時(shí) CCB 應(yīng)為首選藥物。推薦使用無內(nèi)在擬交感活性的 β 受體阻滯劑,，而不宜使用普萘洛爾（具有內(nèi)在擬交感活性）,。β 受體阻滯劑的使用劑量應(yīng)個(gè)體化，由較小劑量開始,。 硝酸酯類藥物 硝酸酯類藥物為內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張劑,，能減少心肌耗氧量，改善心肌灌注,，緩解心絞痛癥狀,。硝酸酯類藥物會(huì)反射性增加交感神經(jīng)張力，使心率加快,，因此常聯(lián)合負(fù)性心率藥物如 β 受體阻滯劑或非二氫吡啶類 CCB 治療 CSA,。聯(lián)合用藥的抗心絞痛作用優(yōu)于單獨(dú)用藥。 舌下含服或噴霧用硝酸甘油僅作為心絞痛發(fā)作時(shí)緩解癥狀用藥,，也可于運(yùn)動(dòng)前數(shù)分鐘使用,，以減少或避免心絞痛發(fā)作。長效硝酸酯類藥物用于降低心絞痛發(fā)作的頻率和程度,，并可能增加運(yùn)動(dòng)耐量,。長效硝酸酯類藥物不適宜治療心絞痛急性發(fā)作，而適宜心絞痛的慢性長期治療,。 用藥時(shí)應(yīng)注意給予足夠的無藥間期（通常每日應(yīng)有 6～8 小時(shí)的間歇期）,，以減少耐藥性的發(fā)生,。如勞力型心絞痛患者日間服藥，夜間宜停藥,；皮膚敷貼片白天敷貼,，晚上除去。 硝酸酯類藥物的不良反應(yīng)包括頭痛,、面部潮紅,、心率反射性加快和低血壓，上述不良反應(yīng)以短效硝酸甘油更明顯,。第 1 次含服硝酸甘油時(shí),，應(yīng)注意可能發(fā)生體位性低血壓。使用治療勃起功能障礙藥物西地那非者 24 小時(shí)內(nèi)不可應(yīng)用硝酸甘油等硝酸酯類藥物,，以避免引起低血壓,，甚至危及生命。 嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄或肥厚型梗阻性心肌病引起的心絞痛,，不宜使用硝酸酯類藥物,，因?yàn)橄跛狨ヮ愃幬锟山档托呐K前負(fù)荷，減少左室容量,，進(jìn)一步增加左室流出道梗阻程度,，而嚴(yán)重的主動(dòng)脈瓣狹窄患者使用硝酸酯類藥物也因前負(fù)荷的降低而進(jìn)一步減少心搏出量，有發(fā)生暈厥的風(fēng)險(xiǎn),。 CCB 早期小規(guī)模臨床研究,，如 IMAGE、APSIS,、TIBBS 和 TIBET 等比較了 β 受體阻滯劑與 CCB 在緩解心絞痛或增加運(yùn)動(dòng)耐量方面的療效,，但結(jié)果均缺乏一致性。比較兩藥療效的薈萃分析顯示,，在緩解心絞痛癥狀方面,，β 受體阻滯劑較 CCB 更有效，而在改善運(yùn)動(dòng)耐量和改善心肌缺血方面,，β 受體阻滯劑和 CCB 相當(dāng) ,。 二氫吡啶類 CCB 和非二氫吡啶類 CCB 同樣有效，非二氫吡啶類 CCB 的負(fù)性肌力效應(yīng)較強(qiáng),。CCB 通過改善冠狀動(dòng)脈血流和減少心肌耗氧量發(fā)揮緩解心絞痛的作用,，對變異性心絞痛或以 CAS 為主的心絞痛，CCB 是一線治療藥物,。 地爾硫和維拉帕米能減慢房室傳導(dǎo),，常用于伴有心房顫動(dòng)或心房撲動(dòng)的心絞痛患者，這兩種藥物不宜用于已有嚴(yán)重心動(dòng)過緩、高度房室傳導(dǎo)阻滯和病態(tài)竇房結(jié)綜合征的患者,。長效 CCB 能減少心絞痛發(fā)作,。 ACTION 研究結(jié)果顯示，硝苯地平控釋片未能顯著降低一級(jí)療效終點(diǎn)（全因死亡,、AMI,、頑固性心絞痛、新發(fā)心力衰竭,、致殘性腦卒中及外周血管成形術(shù)的聯(lián)合終點(diǎn)）的相對危險(xiǎn),，但就一級(jí)療效終點(diǎn)中的多個(gè)單項(xiàng)終點(diǎn)而言，硝苯地平控釋片組的降低作用達(dá)到顯著差異或有降低趨勢,；亞組分析顯示,，在 52% 合并高血壓的冠心病患者中，一級(jí)終點(diǎn)相對危險(xiǎn)下降 13%,。 CAMELOT 研究結(jié)果顯示，氨氯地平組主要終點(diǎn)事件（心血管性死亡,、非致死性心肌梗死,、冠狀血管重建、因心絞痛而入院治療,、慢性心力衰竭入院,、致死或非致死性卒中及新診斷的 PAD）與安慰劑組比較相對危險(xiǎn)降低 31%，差異具有顯著性,。長期應(yīng)用長效 CCB 的安全性在 ACTION 研究以及大規(guī)模降壓研究——ALLHAT 研究及 ASCOT 研究中均得到了證實(shí),。 CCB 常見不良反應(yīng)包括外周水腫、便秘,、心悸,、面部潮紅，低血壓也時(shí)有發(fā)生,，其他不良反應(yīng)還包括頭痛,、頭暈、虛弱無力等,。當(dāng)穩(wěn)定型心絞痛合并心力衰竭必須應(yīng)用長效 CCB 時(shí),，可選擇氨氯地平或非洛地平。β 受體阻滯劑和長效 CCB 聯(lián)用較單藥更有效,。此外,，兩藥聯(lián)用時(shí)，β 受體阻滯劑還可減輕二氫吡啶類 CCB 引起的反射性心動(dòng)過速不良反應(yīng),。 非二氫吡啶類 CCB 地爾硫或維拉帕米可作為對β 受體阻滯劑有禁忌患者的替代治療,。但非二氫吡啶類 CCB 和β 受體阻滯劑的聯(lián)用能使傳導(dǎo)阻滯和心肌收縮力的減弱更明顯，需特別警惕老年人、已有心動(dòng)過緩或左心室功能不良患者應(yīng)避免兩藥聯(lián)用,。 其他治療藥物 1. 改善代謝性藥物：曲美他嗪通過調(diào)節(jié)心肌能源底物,，抑制脂肪酸氧化，優(yōu)化心肌能量代謝,，改善心肌缺血及左心功能,，緩解心絞痛?？膳cβ 受體阻滯劑等抗心肌缺血藥物聯(lián)用,。常用劑量為 60 mg/d，分 3 次口服,。 2. 尼可地爾：尼可地爾具有獨(dú)特的雙重藥理機(jī)制,，既能特異性開放冠狀動(dòng)脈血管平滑肌的鉀通道，改善微血管功能,，又具有類硝酸酯類作用,，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，對穩(wěn)定型心絞痛和其他各型心絞痛均有明顯療效,。 臨床試驗(yàn)證明,，一次口服尼可地爾可延長心絞痛患者運(yùn)動(dòng)至心絞痛發(fā)作和心電圖 ST 段下降至 1 mm 的時(shí)間，且用藥劑量與延遲缺血的時(shí)間呈正相關(guān),，療效可維持 6 小時(shí)左右,。控制心絞痛發(fā)作的有效率達(dá) 90% 左右,。常用劑量為 5 mg/d,，分 3 次口服。 減輕癥狀,、改善缺血的藥物治療建議 1. Ⅰ類： （1）使用短效硝酸甘油緩解和預(yù)防心絞痛急性發(fā)作（證據(jù)水平 B）,； （2）使用β 受體阻滯劑并逐步增加至最大耐受劑量，選擇的劑型及給藥次數(shù)應(yīng)可以 24 小時(shí)對抗心肌缺血（證據(jù)水平 A）,； （3）當(dāng)不能耐受 β 受體阻滯劑或 β 受體阻滯劑作為初始治療藥物效果不滿意時(shí),，可使用 CCB（證據(jù)水平 A）、長效硝酸酯類藥物（證據(jù)水平 C）或尼可地爾（證據(jù)水平 C）作為減輕癥狀的治療藥物,； （4）當(dāng) β 受體阻滯劑作為初始治療藥物效果不滿意時(shí),，聯(lián)用長效二氫吡啶類 CCB 或長效硝酸酯類藥物（證據(jù)水平 B）； （5）合并高血壓的冠心病患者可應(yīng)用長效 CCB 作為初始治療藥物（證據(jù)水平 B）,。 2. Ⅱ a 類：當(dāng)使用長效 CCB 單一治療或聯(lián)用 β 受體阻滯劑治療效果不理想時(shí),，將長效 CCB 換用或加用長效硝酸酯類藥物或尼可地爾，使用硝酸酯類藥物應(yīng)注意避免發(fā)生耐藥性（證據(jù)水平 C）,。 3. Ⅱ b 類：可使用改善代謝類藥物曲美他嗪作為輔助治療或作為傳統(tǒng)治療藥物不能耐受時(shí)的替代治療（證據(jù)水平 B）,。 預(yù)防心肌梗死,、改善預(yù)后的藥物 阿司匹林 通過抑制環(huán)氧化酶（COX）和血栓烷 A2（TXA2）的合成達(dá)到抗血小板聚集的作用，所有患者如無用藥禁忌證均應(yīng)長期服用,。隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized control trial,，RCT）證實(shí)了 CSA 患者服用阿司匹林可降低心肌梗死、腦卒中或心血管性死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),。 阿司匹林的最佳劑量范圍為 75～150 mg/d（常用劑量為 100 mg/d）,，其主要不良反應(yīng)為胃腸道出血或?qū)Π⑺酒チ诌^敏。不能耐受阿司匹林的患者可改用氯吡格雷作為替代治療,。 氯吡格雷 為 P2Y12 受體抑制劑,，通過選擇性不可逆地抑制血小板二磷酸腺苷（ADP）受體而阻斷 ADP 依賴激活的血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱ b/ Ⅲ a 復(fù)合物，有效減少 ADP 介導(dǎo)的血小板激活和聚集,。主要用于冠狀動(dòng)脈支架置入后及阿司匹林禁忌患者,。該藥起效快，頓服 600 mg 后 2～6 小時(shí)即能達(dá)到有效血藥濃度,，頓服 300 mg 后 6～24 小時(shí)達(dá)到有效血藥濃度,。 常用維持劑量為 75 mg，每日 1 次口服,。對無高危因素的穩(wěn)定型心絞痛及接受溶栓藥物治療的患者應(yīng)作為優(yōu)先選擇,，包括擇期 PCI 患者，其中,，國產(chǎn)氯吡格雷（如「泰嘉」）的使用劑量較靈活，臨床療效顯著,，擁有中國人群的使用經(jīng)驗(yàn)和證據(jù),，對無高危因素的 CSA 及接受溶栓藥物的患者可作為優(yōu)先選擇，包括擇期 PCI 患者,。 替格瑞洛 為新型 P2Y12 受體抑制劑,，該藥不需經(jīng)肝臟代謝，直接作用于血小板 ADP 受體起效,。主要用于支架置入術(shù)后,、有氯吡格雷禁忌證或氯吡格雷抵抗的患者。既往有腦出血病史的患者禁用,。 β 受體阻滯劑 多項(xiàng)薈萃分析顯示,，心肌梗死后患者長期接受 β 受體阻滯劑二級(jí)預(yù)防治療，可降低相對死亡率 24%,。具有內(nèi)在擬交感活性的β受體阻滯劑（如普萘洛爾）心臟保護(hù)作用較差,，不宜選用。需指出的是,，目前仍被廣泛使用的 β 受體阻滯劑——阿替洛爾,，尚無明確證據(jù)表明其能影響患者的死亡率,。 他汀類藥物 由 TC ＜ 4.68 mmol/L（180 mg/dL）開始，TC 水平與冠心病事件的發(fā)生呈連續(xù)的分級(jí)關(guān)系,，最重要的危險(xiǎn)因素是 LDL-C,。多項(xiàng)隨機(jī)雙盲的一級(jí)或二級(jí)預(yù)防臨床試驗(yàn)表明，他汀類藥物能有效降低 TC 和 LDL-C 水平,，并因此減少心血管事件,。 他汀類藥物治療還有延緩斑塊進(jìn)展、穩(wěn)定斑塊和抗炎等有益作用,。穩(wěn)定性冠心病患者 LDL-C 的目標(biāo)值應(yīng)＜ 2.60 mmol/L（100 mg/dL）,。對于極高危患者 [ 確診冠心病合并糖尿病或急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome,，ACS）],，治療目標(biāo)應(yīng)為 LDL-C ＜ 1.8 mmol/L（70 mg/dL）。 對于 ACS 患者,，近期制定的《動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者降低膽固醇治療的亞洲專家共識(shí)》推薦,，主要達(dá)標(biāo)值為 LDL-C 水平降至 1.8 mmol/L（70 mg/dL）。 如某些患者 LDL-C 水平能降至 1.4 mmol/L（55 mg/dL）以下,，則不需減少藥物劑量,，專家組認(rèn)為 LDL-C 水平＜ 1.4 mmol/L（55 mg/dL）可能對改善預(yù)后更加有益，因此可將其作為可選擇的達(dá)標(biāo)值,，以適應(yīng)血脂水平能被降至很低的患者,。 為達(dá)到更好的降脂效果，在他汀類藥物治療基礎(chǔ)上,，可加用膽固醇吸收抑制劑依折麥布（ezetimibe）10 mg/d,。高 TG 或 LDL-C 水平增高的高危患者可考慮聯(lián)用降低 LDL-C 的藥物和一種貝特類藥物（非諾貝特）或煙酸類藥物,。 既往其他指南和共識(shí)曾采用 LDL-C ＜ 1.8 mmol/L 和降低幅度＞ 50% 的目標(biāo),，在本次修訂的《動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者降低膽固醇治療的亞洲專家共識(shí)》中不再出現(xiàn) 50% 這一標(biāo)準(zhǔn)，主要考慮為：目前的強(qiáng)效他汀類藥物治療并聯(lián)合其他非他汀類調(diào)脂藥物（依折麥布等）可以使多數(shù)患者達(dá)標(biāo),； 最近在歐美上市的 PCSK9 抑制劑的應(yīng)用可能在未來幾年內(nèi)使 LDL-C 降低的達(dá)標(biāo)變得很容易,。應(yīng)用他汀類藥物時(shí)，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測轉(zhuǎn)氨酶及肌酸激酶等生化指標(biāo),，及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物可能引起的肝臟損害和肌病,。采用強(qiáng)化降脂治療時(shí)，更應(yīng)注意監(jiān)測藥物的安全性,。 ACEI 或 ARB HOPE 研究結(jié)果顯示,，雷米普利能使無心力衰竭的高危心血管疾病患者的主要終點(diǎn)事件（心血管死亡、心肌梗死和卒中）相對危險(xiǎn)性降低 22%,。EUROPA 研究結(jié)果顯示,，培哚普利能使無心力衰竭的穩(wěn)定型心絞痛患者的主要終點(diǎn)事件（心血管死亡,、非致死性心肌梗死及成功復(fù)蘇的心搏驟停的聯(lián)合發(fā)生率）的相對危險(xiǎn)性降低 20%。 鑒于上述證據(jù),，對于穩(wěn)定型心絞痛合并糖尿病,、心力衰竭或左心室收縮功能不全的高危冠心病患者均應(yīng)使用 ACEI。所有冠心病患者均能從 ACEI 治療中獲益,，但低?；颊攉@益可能較小。對于不能耐受 ACEI 的患者可改用 ARB,。 OPTIMAAL 研究和 ELITE- Ⅱ研究結(jié)果顯示,，對心肌梗死后和心力衰竭的患者，在改善心血管終點(diǎn)事件（心臟性猝死,、心搏驟停等發(fā)生率）方面氯沙坦與卡托普利相似,，但依從性更好。 國家 1.1 類新藥阿利沙坦酯（信立坦）是氯沙坦主要活性產(chǎn)物 EXP3174 的前體藥物,，可延續(xù)氯沙坦經(jīng)典的心血管保護(hù)作用,，且阿利沙坦酯不經(jīng)過肝臟代謝，使用更安全,，患者的依從性更好,。其他如纈沙坦和替米沙坦等也具有心血管保護(hù)的證據(jù)。 改善預(yù)后的藥物治療建議 1. Ⅰ類 （1）無用藥禁忌（如胃腸道活動(dòng)性出血,、阿司匹林過敏或有不耐受阿司匹林病史）的患者口服阿司匹林（證據(jù)水平 A）,； （2）所有穩(wěn)定型心絞痛患者接受他汀類藥物治療，LDL-C 目標(biāo)值＜ 2.60 mmol/L（100 mg/dL）（證據(jù)水平 A）,。所有 ACS 患者,，LDL-C 目標(biāo)值降至 1.8 mmol/L（70 mg/dL）（證據(jù)水平 A）； （3）所有合并糖尿病,、心力衰竭,、左心室收縮功能不全,、高血壓,、心肌梗死后左心室功能不全的患者，使用 ACEI,。不能耐受 ACEI 者改用 ARB 替代（證據(jù)水平 A）,； （4）心肌梗死后穩(wěn)定型心絞痛或心力衰竭患者使用β 受體阻滯劑（證據(jù)水平 A）。 2. Ⅱ a 類 （1）有明確冠狀動(dòng)脈疾病的患者使用 ACEI（證據(jù)水平 B）,； （2）對于不能使用阿司匹林的患者,，如阿司匹林過敏者，可使用氯吡格雷作為替代治療（證據(jù)水平 B）,； （3）對于 ACS 后穩(wěn)定的患者,，在他汀類藥物治療的基礎(chǔ)上加用依折麥布使 LDL-C 水平進(jìn)一步降低至 1.38 mmol/L,，能夠中度減少心血管事件（證據(jù)水平 B）。 （4）Ⅱ b 類：糖尿病或代謝綜合征合并低 HDL-C 和高 TG 的患者接受貝特類或煙酸類藥物治療（證據(jù)水平 B）,。 注：本指南由國家衛(wèi)生計(jì)生委合理用藥專家委員會(huì),，中國藥師協(xié)會(huì)發(fā)表于《中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）》2016 年第 8 卷第 6 期 |
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