編者按：

他汀在臨床應(yīng)用已經(jīng)有20多年歷史,，在動脈粥樣硬化心血管病（ASCVD）的預(yù)防和治療方面取得了舉世矚目的臨床成果,。目前,，血脂干預(yù)的主要方式是針對膽固醇的吸收、合成和排泄三大途徑,，干預(yù)的最終目標(biāo)是降低心血管事件,。

膽固醇吸收、合成和排泄的三大途徑是一個緊密聯(lián)系,、相互制約和相互作用的有機過程,，核心的功能是保證血液中的膽固醇正常地循環(huán)和代謝。下面我們從血脂干預(yù)的三大途徑來看強效他汀和強效降脂治療的關(guān)系與區(qū)別,。

一,、吸收途徑

吸收途徑的干預(yù)包括飲食控制和藥物干預(yù),。長期以來,，人們一直在探索通過減少腸道對膽固醇的吸收來控制ASCVD的發(fā)生。早在20世紀(jì)90年代末,，已有很多研究證明,，靠單純飲食控制不足以達到心血管疾病一級預(yù)防的目的,，但如果飲食控制加上標(biāo)準(zhǔn)劑量的他汀治療，則比單純標(biāo)準(zhǔn)劑量他汀的治療效果更好,。有分析認(rèn)為,，可能是由于單純飲食控制低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）降低的幅度過小的緣故，而飲食控制加上標(biāo)準(zhǔn)劑量他汀治療可以使LDL-C的降低幅度達到25%~30%,。因此,，當(dāng)時曾有人提出，他汀治療使LDL-C降低幅度大于25%是心血管疾病防治獲益的基本前提,。

2015年,，在倫敦召開的歐洲心臟病學(xué)學(xué)會（ESC）年會上報告了一項更年期婦女飲食脂肪控制預(yù)防心血管疾病的研究，該研究歷時20年,，耗資2.6億美元,，最終取得了陰性結(jié)果。隨后,，美國農(nóng)業(yè)部在2016年膳食指南中取消了食品中關(guān)于膽固醇含量限制300 mg的條款,。有專家分析認(rèn)為，單純飲食控制雖然可以輕度降低LDL-C水平（10%~15%）,，但同時也降低了HDL-C水平,，而且由于腸道對膽固醇回吸收增加和反饋刺激肝臟膽固醇合成增加，以及延緩體內(nèi)膽固醇脂排泄的緣故,，反而不利于對心血管疾病的預(yù)防,；此外，飲食控制計劃中除減少飽和脂肪酸攝入外,，增加不飽和脂肪酸攝入更重要,。ENHANCE研究發(fā)現(xiàn)，膽固醇吸收抑制劑可以抑制腸道內(nèi)的膽固醇吸收,，和他汀聯(lián)用顯著降低血液中LDL-C水平,，幅度高達59%，但聯(lián)合辛伐他汀-依折麥布80/10 mg治療在2年時平均頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）與單獨大劑量辛伐他汀80 mg治療相比無顯著差異,，最終心血管事件也無差異,。直到2015年，IMPROVE-IT研究采用膽固醇吸收抑制劑加用他汀的治療7年后,，才得到強效降脂的同時產(chǎn)生臨床獲益的效果,。這進一步證明，單獨針對膽固醇吸收途徑進行治療,，即使膽固醇降低幅度足夠大,，仍不能完全解決血脂對心血管疾病危害的問題。

從已有的研究結(jié)果看，針對膽固醇吸收途徑治療,，無論是飲食控制還是使用膽固醇抑制劑治療,，都離不開他汀治療的核心作用。

二,、膽固醇合成途徑

他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑,，此類藥物通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶還原酶，阻斷細胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑,，使細胞內(nèi)膽固醇合成減少,，從而反饋性刺激肝細胞膜表面低密度脂蛋白(LDL)受體數(shù)量和活性增加，使血清膽固醇清除增加,，降低LDL-C水平,。他汀降低LDL-C的作用與其劑量有關(guān)，其臨床療效與LDL-C降低的幅度也有直接的量效關(guān)系,。20多年前來自Framingham研究的觀點認(rèn)為,，LDL-C每降低1%，冠心病的風(fēng)險降低2%,，但前提條件是LDL-C下降的總幅度必須大于25%,。近十幾年的臨床研究由于采用活性藥物對照的方法，其結(jié)果顯示他汀降低LDL-C幅度必須大于30%,，甚至達到50%以上,，才能顯露出顯著的臨床療效。不同的他汀有不同的降脂強度,，一些他汀降低LDL-C的幅度在30%左右,，即使劑量加倍也很難滿足指南提出的LDL-C降低幅度的要求，且劑量偏大時,，安全性得不到保證,，被稱為非強效他汀,；而另外一些他汀,，如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀,，既可以有效地降低LDL-C達50%以上，又可以保證降脂治療的安全性,，被稱為強效他汀,。強效他汀是強效降脂的有力保證，隨著ARMYDA,、NAPLES Ⅱ等一系列研究的公布，證實PCI術(shù)前強化他汀治療可以降低圍術(shù)期主要不良心腦血管事件（MACCE），尤其是心肌梗死的發(fā)生率,。美國ACC/AHA指南和2012版ESC指南均指出如無絕對禁忌,，所有STEMI患者應(yīng)在入院后盡早啟動或繼續(xù)強化他汀治療。2014年的AHA/ACC NSTE-ACS指南也指出,，對無禁忌證的NSTE-ACS患者,，應(yīng)該起始或持續(xù)使用高強度他汀治療,。急性心肌梗死、急性冠狀動脈綜合癥的患者應(yīng)早期應(yīng)用強效他汀治療,。

三、膽固醇排泄途徑

膽固醇排泄途徑主要是指組織中和外周血液中的LDL-C返回到肝臟后,，與肝細胞膜表面的膽固醇轉(zhuǎn)運受體結(jié)合，被轉(zhuǎn)運到肝細胞內(nèi)合成膽汁酸,，然后經(jīng)膽管和膽囊排泄到腸道內(nèi)的過程。PCSK9基因功能完整的人群,，肝細胞表面的膽固醇轉(zhuǎn)運受體數(shù)目減少,，膽固醇的排泄過程變緩，表現(xiàn)為血膽固醇水平升高,、ASCVD發(fā)生率升高,、心腦腎事件增加；而在PCSK9基因缺失者中,，膽固醇經(jīng)肝臟排泄的途徑保持正常,，血液LDL-C水平正常，冠心病發(fā)生率明顯偏低,。雖然PCSK9抑制劑的干預(yù)方法也可以達到強效降脂的效果,，但目前正在進行的臨床研究表明，PCSK9抑制劑聯(lián)合強效他汀治療,，療效更優(yōu),，這也進一步表明，針對排泄途徑的降脂治療也同樣離不開他汀的作用,。

不同的藥物和方法帶來的強效降脂治療,，臨床效果截然不同。他汀年代之前的強效降脂治療研究雖然也取得抑制動脈粥樣硬化進展,、減少冠心病,、心肌梗死發(fā)生的結(jié)果，但是由于增加總死亡率和非他汀降脂藥物副作用帶來的風(fēng)險,，難以推廣,。九十年代“他汀革命”之后，特別是阿托伐他汀出現(xiàn)以后,，許多臨床研究證實,，強效他汀可以使LDL-C幅度安全、有效地降低50%以上,，逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化進展,，達到持久的臨床獲益。強效他汀帶來的治療效果有別于非他汀藥物的強效降脂治療,，有充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),，得到了各國指南的強烈推薦,，已成為高危ASCVD患者二級預(yù)防的重要措施,。

IMPROVE-IT研究發(fā)表之后，臨床廣泛關(guān)注膽固醇吸收抑制劑與他汀聯(lián)合治療的強效降脂方法,，因為膽固醇吸收抑制劑聯(lián)合他汀的治療方案開辟了一個通過非他汀藥物與他汀藥物聯(lián)合的途徑達到強效降脂的新途徑,。LDLL-C越低越好的觀念似乎受到鼓舞。但也存在疑問,，IMPROVE-IT試驗的獲益人群是在伴有糖尿病的ACS患者。對其他高?；蛑形,；颊叩闹委熑绾危匀晃粗?。同時,，由于相關(guān)研究偏少,，依然存在很多未知的問題有待于解決,，如遠期的效果和安全性，以及聯(lián)合治療選擇哪類他汀會更好的問題,，因此目前尚不能過早結(jié)論,。

根據(jù)已有的眾多他汀研究和指南推薦來看，強效他汀是強效降脂治療的第一選擇,，根據(jù)剛剛頒布的2016年版歐洲心血管病預(yù)防臨床實用指南：在選擇性的患者中,，他汀用至最大能耐受劑量而LDL-C仍未達標(biāo)時可聯(lián)合使用他汀和依折麥布。對于不能耐受足量他汀的患者,，膽固醇吸收抑制劑加他汀的治療方法也是一種選擇。

總之,，針對膽固醇代謝三大途徑進行強效降脂干預(yù),，他汀依然起著核心的作用。強效他汀是目前ASCVD治療極高危人群治療的一線理想選擇,。

主要參考文獻：

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2.孫麗娜,，王寧夫,，康蘭,，等.急性冠狀動脈綜合征患者采用短期強化他汀治療的效果及安全性分析【J】中華全科醫(yī)師雜志,，2014,05(13):365-369.

王寧夫,，醫(yī)學(xué)博士,，教授，主任醫(yī)師,，博士生導(dǎo)師杭州市第一人民醫(yī)院心臟中心主任,。

兼任：浙江省醫(yī)學(xué)會心血管病分會副主任委員,，杭州市醫(yī)學(xué)會心血管病分會主任委員,，中國控?zé)焻f(xié)會理事,，中國醫(yī)師協(xié)會心內(nèi)科分會委員,，中國醫(yī)師協(xié)會高血壓分會委員,，中國康復(fù)醫(yī)學(xué)會心血管病分會委員,，中華醫(yī)學(xué)雜志特約編委，中華全科醫(yī)師雜志編委,，心腦血管病雜志編委。

（來源：《國際循環(huán)》編輯部）

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