血脂是血漿中總膽固醇（TC）,、甘油三酯（TG）和類脂如磷脂等的總稱,。循環(huán)血液中的膽固醇和TG必須與特殊的蛋白質(zhì)即載脂蛋白（Apo）結(jié)合形成脂蛋白，才能被運(yùn)輸至組織進(jìn)行代謝,。大量流行病學(xué)和臨床試驗(yàn)研究的證據(jù)表明,，血脂異常，尤其是高膽固醇血癥,，是動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的致病性危險因素。積極控制膽固醇水平是降低ASCVD風(fēng)險的關(guān)鍵措施,。迄今為止,，臨床上常用的血脂譜指標(biāo)包括TC、TG,、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）,、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）,。流行病學(xué)研究提示，TC和LDL-C是預(yù)測心血管終點(diǎn)事件最重要的血脂指標(biāo),。

自從30年前他汀類藥物進(jìn)入臨床使用,，這類強(qiáng)效并安全的降低膽固醇藥物在一系列大規(guī)模隨機(jī)對照臨床研究中證實(shí)，他汀類藥物不僅能顯著降低LDL-C達(dá)30%~50%,，并且能在長期治療中顯著降低各種新發(fā)和再發(fā)心血管終點(diǎn)事件。臨床指南推薦,，選擇他汀作為基礎(chǔ)降脂藥物,，對已經(jīng)明確的冠心病患者或其他心血管高危患者,，至少應(yīng)將LDL-C降低至<1.8 mmol/L或<2.6 mmol/L,。但是，即使接受強(qiáng)化的他汀類藥物治療,，并且獲得LDL-C降低達(dá)到目標(biāo)值以下,，患者仍然剩留較高的心血管事件風(fēng)險。因此,，血脂專家和心血管醫(yī)師期待更加完善的血脂標(biāo)志物,，以期獲得對心血管危險和治療獲益更加準(zhǔn)確的評估。本文簡要回顧2015年國際臨床血脂及抗動脈粥樣硬化研究領(lǐng)域出現(xiàn)的進(jìn)展和面臨的新挑戰(zhàn),。

隨機(jī)雙盲對照短期（3個月）降低LDL-C療效評價的研究證實(shí),，PCSK9抑制劑對雜合子家族性高膽固醇血癥、他汀不能耐受或者最大耐受劑量的他汀治療仍不能降脂達(dá)標(biāo)的患者,，均能降低LDL-C水平達(dá)50%~70%,，同時顯著降低TC以及Lp(a)的水平。2015年夏天,，美國FDA及歐洲EMA相繼批準(zhǔn)了兩種強(qiáng)力降低血膽固醇水平的PCSK9抑制劑（Alirocumab,、Evolocumab）進(jìn)入臨床應(yīng)用。

兩項(xiàng)隨訪觀察長達(dá)52周（OSLER 1,、2研究,，Evolocumab，2341例）,、78周（ODESSEY LONG TERM研究,，Alirocumab，4465例）的隨機(jī)對照研究均顯示出,，使用PCSK9抑制劑降脂治療的有效性和安全性,，LDL-C降低幅度超過60%，而安全性和耐受性與常規(guī)治療或安慰劑相似,，并且PCSK9抑制劑治療后心血管臨床轉(zhuǎn)歸事件明顯減少,。

最新一項(xiàng)高質(zhì)量的系統(tǒng)回顧及匯總分析納入24項(xiàng)PCSK9抑制劑的2期及3期隨機(jī)對照研究,，對總計(jì)10159例受試者的資料進(jìn)行分析，結(jié)果顯示,，與未用PCSK9抑制劑相比,，PCSK9抑制劑能夠使LDL-C平均降低達(dá)47.49%，TC平均降低達(dá)31.49%,；HDL-C平均升高達(dá)6.30%,。尤其值得關(guān)注的是，Lp(a)平均降低達(dá)26.45%,。對主要臨床轉(zhuǎn)歸終點(diǎn)影響的分析顯示,，經(jīng)隨訪時間校正后，PCSK9抑制劑治療組全因死亡風(fēng)險降低達(dá)48%（95%CI 0.27~0.85,；P=0.010）,，心血管死亡風(fēng)險降低49%（95%CI 0.23~1.07；P=0.070）,，心肌梗死風(fēng)險降低49%（95%CI 0.26~0.93,；P=0.030）。在安全性方面,，PCSK9抑制劑顯著降低肌酶異常升高的風(fēng)險,，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率與未用PCSK9抑制劑者相似。

PCSK9抑制劑將成為降膽固醇治療的又一里程碑,。其對心血管疾病預(yù)后的影響以及長期使用的安全性和耐受性,，還有待于開展大規(guī)模的隨機(jī)對照研究，考察轉(zhuǎn)歸終點(diǎn)變化的長期臨床試驗(yàn)結(jié)果,，以及上市后藥物不良事件監(jiān)測的報告,。目前，F(xiàn)OURIER研究（Evolocumab）,、ODESSEY OUTCOMES研究（Alirocumab）,、SPIRE 1、2研究（Bococizumab）等4項(xiàng)PCSK9抑制劑用于心血管疾病二級預(yù)防的隨機(jī)對照研究正在進(jìn)行中,，預(yù)計(jì)2017年至2018年將會完成隨訪,，公布相應(yīng)的研究結(jié)果。

近二十年來一系列他汀在心血管疾病二級預(yù)防和一級預(yù)防領(lǐng)域的大規(guī)模隨機(jī)對照研究,，證實(shí)了較大劑量他汀治療,，更大幅度降低血漿LDL-C水平能獲得更顯著的預(yù)后改善。然而,，與常規(guī)劑量他汀治療相比,，大劑量他汀治療的進(jìn)一步降脂療效有限，且不良事件或藥物毒性作用的風(fēng)險大大增加,。因此,，聯(lián)合降脂藥物治療成為可能的優(yōu)化選擇,。

IMPROVE-IT研究采用多中心、隨機(jī)雙盲,、活性藥物對照設(shè)計(jì),，納入18144例起病10天內(nèi)（平均5天）已經(jīng)接受標(biāo)準(zhǔn)治療的急性冠脈綜合征（ACS）患者。單用辛伐他汀組LDL-C水平降至69.5 mg/dl,，依折麥布加辛伐他汀組LDL-C水平降至53.7 mg/dl,，依折麥布聯(lián)合他汀治療比單用他汀進(jìn)一步降低LDL-C幅度達(dá)23%。

隨訪6年的結(jié)果顯示,，依折麥布加辛伐他汀組更多降低首次心血管事件風(fēng)險6.4%（P=0.016）,，首次心肌梗死、缺血性腦卒中,、心血管死亡加心肌梗死加腦卒中聯(lián)合終點(diǎn)事件的相對危險分別降低13%（P=0.002）、21%（P=0.008）,、10%（P=0.003）,。除了減少首次終點(diǎn)事件的發(fā)生，他汀加依折麥布更多減少第二次及以后主要終點(diǎn)事件達(dá)12%,，所有主要終點(diǎn)事件減少9%（P=0.007）,，所有非致死性心肌梗死減少13%（P=0.004），所有非致死性腦卒中減少23%（P=0.005）,，所有心血管死亡加心肌梗死加腦卒中減少12%（P=0.002）,。

IMPROVE-IT研究的臨床意義在于，降脂治療降低ASCVD風(fēng)險來自于足夠幅度的膽固醇（LDL-C）水平降低,，而不是他汀藥物的劑量,。IMPROVE-IT研究結(jié)果直接并強(qiáng)力證明，降低LDL-C水平,，而不是降脂外的作用,，是防治ASCVD的關(guān)鍵所在，確立了在抗動脈粥樣硬化和防治ASCVD領(lǐng)域的 LDL-C原則：LDL-C低一些,，好一些,。由此，抗動脈粥樣硬化降脂治療進(jìn)入聯(lián)合藥物治療時代,。

最近十年來，隨著高膽固醇血癥的治療藥物研發(fā)取得巨大進(jìn)展,，尤其是PCSK9抑制劑的巨大成功,，使得家族性高膽固醇血癥（FH）重新引起了臨床心血管醫(yī)師及代謝病專家的重視。

FH是最常見的單基因異常所致膽固醇代謝障礙,，由于可導(dǎo)致血漿膽固醇（LDL-C）終生升高,，是早發(fā)冠心?。ㄐ募」Ｋ阑蛐慕g痛）的常見病因。根據(jù)顯性遺傳情況,，進(jìn)一步將FH臨床表型分為純合子型（HoFH）和雜合子型（HeFH）,，HeFH患者的血漿膽固醇水平較低，HoFH患者的膽固醇水平較高,。如果未經(jīng)治療,，HeFH患者常常在年過40歲（男）或50歲（女）罹患心血管疾病，而HoFH患者則多于幼童時期就發(fā)作嚴(yán)重心血管疾病,，其青年時期心血管死亡率較非FH患者增高100倍以上,。

FH的真實(shí)患病率遠(yuǎn)比以前估計(jì)的要高，從預(yù)防ASCVD的角度而言,，臨床上必須加以足夠重視,。當(dāng)成年人LDL-C超過13 mmol/L或者兒童LDL-C超過11 mmol/L時，極有可能罹患HoFH,。如果成人或兒童總膽固醇水平分別超過7.5 mmol/L,、6.7 mmol/L，或者未經(jīng)治療的LDL-C分別超過4.9 mmol/L,、4 mmol/L,，則須考慮HeFH。

目前已知LDL受體,、ApoB及PCSK9的基因突變均可導(dǎo)致FH表型,，而作為FH的臨床表型基礎(chǔ)的基因突變卻并不相同。因此,，F(xiàn)H非常適合進(jìn)行人群水平的篩查,，這種遺傳學(xué)特征使得患者能在兒童或少年時期就被確診。目前,，遺傳學(xué)瀑布式檢測方案具有較好的成本-效益比,。人群篩查不僅有利于改善患者和群體的心血管健康狀態(tài)，而且對了解患者發(fā)病機(jī)制以及選擇有效的治療藥物提供了合適的機(jī)會,。

對FH患者的降脂治療,，首選他汀類藥物，通常需他汀與依折麥布聯(lián)合治療,。盡管FH的LDL-C目標(biāo)水平尚無來自隨機(jī)對照研究的證據(jù),，但是，一般推薦,，對未合并ASCVD或其他高危因素如糖尿病或高血壓者,，應(yīng)將LDL-C降低至<2.6 mmo/L；對合并ASCVD或同時伴有糖尿病或高血壓者,，應(yīng)將LDL-C降低至<1.8 mmol/L,；如果FH患者的基線LDL-C水平太高,，LDL-C不能降低至目標(biāo)水平以下，則至少將LDL-C降低50%以上,。

FH患者的血清膽固醇水平顯著增高,，常常在出生后就受到高膽固醇血癥的嚴(yán)重影響，動脈粥樣硬化病變可能在兒童或少年就已經(jīng)相當(dāng)顯著,，甚至嚴(yán)重以危及生命,。近年來國外的人群篩查結(jié)果顯示，F(xiàn)H的患病率遠(yuǎn)高于早先的預(yù)估,。而他汀,、依折麥布，特別是PCSK9抑制劑,，已經(jīng)為FH患者提供了迄今為止最為有效且安全的臨床處理策略,。因此，應(yīng)該組織實(shí)施對我國FH的家系調(diào)查,，以及人群的臨床表型和遺傳型篩查,，爭取及早發(fā)現(xiàn)FH患者，并及早給予有效治療,，從而改善患者個體及社會人群的心血管健康。

TG是人體內(nèi)含量最多的脂類,，是血脂的主要成分,。基礎(chǔ)研究提示,，TG升高可能通過影響LDL或HDL的結(jié)構(gòu)而具有致動脈粥樣硬化（AS）作用,。血液中TG水平升高，表明血漿中IDL,、VLDL及乳糜微粒水平升高,。雖然TG并無直接致AS作用，但TG與致AS的殘余顆粒如sd-LDL-C及ApoC3密切相關(guān),。這意味著,，殘留膽固醇水平較高，將增加AS和心臟事件發(fā)作的風(fēng)險,。因而,，TG成為臨床心血管危險的重要生物學(xué)標(biāo)志，尤其是LDL-C正常,，而TG和HDL-C異常為主的代謝綜合征,、糖尿病或慢性腎病患者。對TG水平升高的患者,，應(yīng)強(qiáng)化實(shí)施治療性生活方式改變,，完善而強(qiáng)化的生活方式改變可降低TG水平≥50%,。

ApoC3是脂蛋白代謝過程中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素，尤其在血漿TG水平的調(diào)控中至關(guān)重要,。在VLDL向IDL及LDL轉(zhuǎn)化以及HDL再建的過程中,，肝酯酶均發(fā)揮重要作用，而高濃度的ApoC3能抑制肝酯酶的活性,。因此,，血漿ApoC3水平升高可妨礙脂質(zhì)水解和富含TG脂蛋白從循環(huán)血中清除。ApoC3水平升高是獨(dú)立的心血管疾病危險因素,。而ApoC3的基因變異導(dǎo)致功能缺失及血漿水平降低,，與冠心病危險降低相關(guān)。來自歐洲和美國的大隊(duì)列長期隨訪研究表明,，ApoC3基因無功能突變者的血漿ApoC3水平及TG水平顯著低下,，其心血管疾病風(fēng)險降低40%。

選擇性抑制ApoC3的藥物Volanesorsen（ISIS-304801）是一種第二代的反義寡核苷酸藥物,，可特異性降低ApoC3的mRNA翻譯過程,。依從堿基配對原則，Volanesorsen與同源mRNA結(jié)合,，導(dǎo)致核糖核酸酶H1啟動靶標(biāo)mRNA的降解,，從而抑制ApoC3蛋白合成。最近一項(xiàng)考察Volanesorsen降低ApoC3水平的2期隨機(jī)雙盲,、安慰劑對照臨床研究結(jié)果顯示,，Volanesorsen 100 mg、200 mg,、300 mg單藥治療分別降低ApoC3水平達(dá)40.0%,、63.8%和79.6%；同時TG分別降低達(dá) 31.3%,、57.7%和70.9%,；而安慰劑組ApoC3和TG水平分別升高4.2%和20.1%。在貝特類藥物基礎(chǔ)上加用Volanesorsen 200 mg和300 mg分別降低ApoC3水平達(dá)60.5%和71.7%,，同時TG水平分別降低達(dá)52.3%和64.9%,；安慰劑組ApoC3和TG水平分別降低2.2%和7.7%。與此同時,，Volanesorsen治療還具有劑量依賴性升高HDL的作用,，HDL-C水平升高達(dá)30%~50%。

另外兩項(xiàng)考察濃縮魚油的大規(guī)模隨機(jī)雙盲,、安慰劑對照臨床轉(zhuǎn)歸終點(diǎn)研究正在進(jìn)行中,。REDUCE-IT研究納入8000例合并TG水平升高且已經(jīng)接受他汀治療的ASCVD確診或高危患者，STRENGTH研究則納入13000例合并TG升高,、HDL-C低下且服用他汀的ASCVD確診或高?；颊撸謩e考察魚油長期治療對心血管轉(zhuǎn)歸終點(diǎn)事件的影響,。兩項(xiàng)研究預(yù)計(jì)分別在2016年和2019年完成隨訪,。

基礎(chǔ)研究證實(shí)，HDL參與膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn),，將外周血管壁組織中的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟進(jìn)行分解代謝,，從而延緩甚至逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展，發(fā)揮廣泛的抗動脈粥樣硬化作用,。此外HDL還有抗炎,、抗氧化、抗血栓形成和穩(wěn)定內(nèi)皮功能的作用,，提示HDL具有抗動脈粥樣硬化作用,。多項(xiàng)流行病學(xué)研究均表明，低HDL-C水平是冠心病的強(qiáng)獨(dú)立預(yù)測因素,。

然而,，一系列旨在升高HDL-C水平的藥物治療并未能如期帶來心血管保護(hù)作用，引起了血脂研究者和心血管醫(yī)師的思考,。HDL-C對于評估人群心血管疾病風(fēng)險是相當(dāng)便利的,，但是，由于HDL所含成分較多,，并非所有HDL的組分均有抗動脈粥樣硬化作用,。同時，目前臨床上檢測HDL-C是測定HDL中所含膽固醇的量,，既不能準(zhǔn)確反映HDL的顆粒數(shù)量，更不能評估HDL逆轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇的功能,。因此,，在他汀類藥物治療后，HDL-C的高低無法全面準(zhǔn)確反映HDL的數(shù)量和功能,。

越來越多的研究提示,，就抗動脈粥樣硬化的作用而言，HDL功能的差異較其顆粒數(shù)量更為重要得多,。體外檢測ApoA1介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞膽固醇溢出率（efflux）,，能夠更加準(zhǔn)確地反映HDL功能，并且已經(jīng)在一些人群隊(duì)列研究中顯示出明顯優(yōu)于HDL-C預(yù)測心血管疾病風(fēng)險的作用,。貝特和煙酸類藥物多種CETP抑制劑對ApoA1生成及膽固醇溢出率無明顯增加,，因而，在他汀強(qiáng)化降脂的基礎(chǔ)上，不能表現(xiàn)出抗動脈粥樣硬化作用,。Anacetrapib和TA-8995具有促進(jìn)ApoA1生成,，并且大幅度增強(qiáng)膽固醇溢出功能的作用。正在進(jìn)行的HPS3-REVEAL是一項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)對照臨床終點(diǎn)研究,，其結(jié)果將對膽固醇溢出率的臨床價值加以確認(rèn),。

目前，降低LDL-C是防治ASCVD的關(guān)鍵所在,。他汀加依折麥布或PCSK9抑制劑的聯(lián)合治療將成為強(qiáng)化降脂的優(yōu)選策略,，尤其對ASCVD確診患者及ASCVD風(fēng)險極高的FH患者，應(yīng)及早啟動聯(lián)合降脂藥物治療,。ApoC3抑制劑有可能成為新的血脂治療研究熱點(diǎn),。而對HDL功能的進(jìn)一步研究，同樣有助于認(rèn)識不同血脂成分水平及其功能的關(guān)系,，然而,，如何調(diào)控HDL的功能是今后基礎(chǔ)及臨床研究的一個重要方向。

根據(jù)2002年InterASIA調(diào)查數(shù)據(jù),，我國35歲至74歲人群中,， TC升高（ 6.2 mmol/L）與臨界升高（5.2~6.2 mmol/L）的年齡標(biāo)化患病率分別為9.0%與23.8%，合計(jì)32.8%,；LDL-C升高（ 4.1mmol/L）與臨界升高（3.4~4.1 mmol/L）的年齡標(biāo)化患病率分別為7.8%與17.0%,，合計(jì)24.8%。預(yù)計(jì)今后隨著生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的變化,，我國人群平均血膽固醇水平還將繼續(xù)顯著增高,。

因此，在中國,，加強(qiáng)社會公眾的健康教育,，鼓勵健康生活方式，控制人群血脂水平升高的速度,，是應(yīng)對我國ASCVD巨大挑戰(zhàn)的基本策略,。對已經(jīng)確診的ASCVD患者以及心血管疾病高危人群，在采取治療性生活方式改變的基礎(chǔ)上,，應(yīng)及早,、積極開始降脂治療，首選常規(guī)劑量他汀藥物治療,，以滿足大部分中國患者的降脂治療需求,；對基線LDL-C水平較高的ASCVD患者，應(yīng)給予常規(guī)劑量他汀加依折麥布的聯(lián)合治療,。強(qiáng)調(diào)長期依從有效的他汀治療,，堅(jiān)持長期LDL-C水平達(dá)標(biāo)管理,，是改善ASCVD及高危人群心血管預(yù)后的基礎(chǔ)治療。