運動試驗中心率的變化是心臟功能檢測的主要指標(biāo)之一,，而心臟變時性是評估心臟電生理和節(jié)律方面的一個重要功能,，因此被用于心臟疾病診斷和風(fēng)險評估的重要手段之一。19世紀(jì)70年代,，研究人員就在運動試驗中觀察到心率的異常變化,，并命名為心臟變時功能不全（Chronotropic Incompetence, CI）。目前,，國外已將心臟變時功能不全作為心血管疾病的診斷及預(yù)后判斷方面的重要指標(biāo),。國內(nèi)雖然相關(guān)研究開展較晚,，但也逐漸成為臨床心臟疾病診斷的重要指標(biāo)。因此,，目前對心臟變時功能不全的研究進(jìn)展進(jìn)行研究并綜述,。365醫(yī)學(xué)網(wǎng) 轉(zhuǎn)載請注明
1. 心臟變時功能不全的概念365醫(yī)學(xué)網(wǎng) 轉(zhuǎn)載請注明
    變時性是心臟電生理和節(jié)律方面的一個重要功能，一般情況下在各種生理如日常運動及病理狀態(tài)下,，人體心率隨機體基本代謝需要而增加的現(xiàn)象稱為心臟變時功能,。而某些人群在相應(yīng)狀態(tài)下，心率不能隨著機體代謝需要的增加而增加或者不能達(dá)到滿足機體代謝需求時稱為心臟變時功能不全（Chronotropic Incompetence, CI）,。國外研究者很早就開始關(guān)注這種運動試驗中心率衰減的現(xiàn)象,，并發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象與心臟疾病引起的死亡有著密切的關(guān)系，但對這一現(xiàn)象一直沒有給出明確的概念,。1972年,，Hinkle等[1]對301名中年男性長達(dá)7年的跟蹤研究中發(fā)現(xiàn)，在標(biāo)準(zhǔn)運動試驗中,，心率增加未能達(dá)到一定標(biāo)準(zhǔn)的被觀察對象的死亡率會明顯高于達(dá)標(biāo)者,。與此同時，Rubenstein等[2]對患有病態(tài)竇房結(jié)綜合征（Sick Sinus Syndrome, SSS）患者的觀察中也發(fā)現(xiàn)了同樣的心率增加不足的現(xiàn)象,。此外,，Eckberg等[3]在研究某些心臟疾病病患時，發(fā)現(xiàn)這種心率過緩?fù)c自主神經(jīng)系統(tǒng)密切相關(guān),。然而,，這些研究者們都沒有給出準(zhǔn)確的定義，僅把這種心率變化不足的現(xiàn)象稱為持續(xù)性相對心動過緩,。1975年,，Ellestad等[4]對運動試驗數(shù)據(jù)庫中2700位病人的隨訪資料進(jìn)行綜合分析，發(fā)現(xiàn)這種在運動試驗中表現(xiàn)出緩慢的心率變化的患者,，比ST段下移的患者具有更高的心絞痛,、心肌梗死、心臟性死亡的危險性,。當(dāng)時Ellestad將這類心率反應(yīng)稱為不適當(dāng)?shù)男膭舆^緩(Inappropriate bradycardia),，隨后他將通過分析發(fā)現(xiàn)的這種現(xiàn)象稱為變時功能不全（Chronotropic Incompetence, CI），目前這一術(shù)語已被廣泛的應(yīng)用于運動試驗心率反應(yīng)降低的患者群體中,。     365醫(yī)學(xué)網(wǎng) 轉(zhuǎn)載請注明
2. 心臟變時功能不全發(fā)生機理及可能原因365醫(yī)學(xué)網(wǎng) 轉(zhuǎn)載請注明
    雖然心臟變時功能概念在心血管疾病診斷中得到廣泛地應(yīng)用，但發(fā)生的基本機理仍不清楚,。在2003年,，Schulze-Bahr等[5] 通過對一位患有先天性竇房結(jié)功能障礙（Sinus node dysfunction, SND）的患者進(jìn)行基因分析，從分子水平分析了變時功能不全的發(fā)生機制,，他們在患者基因中發(fā)現(xiàn)cAMP不敏感蛋白突變體HCN4-573X,，該蛋白的C端變短,，缺失核苷酸結(jié)合域。這種結(jié)構(gòu)的變化,，影響了正常的If通道的激活和失活,，這類患者在腎上腺素刺激下，心肌細(xì)胞If 通道不能對細(xì)胞內(nèi) cAMP的升高做出正確的反應(yīng),，這樣變時功能不全就隨之產(chǎn)生,。365醫(yī)學(xué)網(wǎng) 轉(zhuǎn)載請注明
    同時不同研究發(fā)現(xiàn)與變時功能不全發(fā)生的相關(guān)因素很多。目前,，主要考慮與變時功能不全發(fā)生的相關(guān)因素有以下幾點：（1）年齡因素：在健康人群中,，運動時可達(dá)最大心率值隨年齡增加逐漸下降[6-9]；（2）心肌缺血：研究發(fā)現(xiàn)變時功能不全與冠狀動脈性心臟病,、心肌缺血之間呈現(xiàn)出較強相關(guān)性[10-12],，心肌缺血是至今最早發(fā)現(xiàn)影響變時性功能不全因素。（3）心肌損害：已有證據(jù)表明,，充血性心力衰竭患者因為心室或心房壓力過高而導(dǎo)致心肌細(xì)胞受損而變時性反應(yīng)發(fā)生了顯著的變化[13],，考慮心肌損害可能為心臟變時功能不全的解剖學(xué)基礎(chǔ)。（4）竇房結(jié)功能障礙：變時功能不全在竇房結(jié)功能障礙者中較為常見,。其主要表現(xiàn)為患者在靜息狀態(tài)下基礎(chǔ)心率減低,，運動時心率輕微升高，運動耐量減低,，運動停止后心率的恢復(fù)異常[14-15],；（5）自主神經(jīng)功能受損：Dresing等[ 16]研究冠狀動脈疾病時，通過運動試驗發(fā)現(xiàn)變時功能不全患者心率變異性顯著下降,，提出變時性不良的發(fā)生與自主神經(jīng)功能的損害相關(guān),；（6）壓力感受反射性受損：Fukuma等[17]在研究患有心臟疾病患者的自律性運動試驗時，他們發(fā)現(xiàn)壓力感受反射受損后,，副交感神經(jīng)和交感神經(jīng)在運動前后都可以影響心臟的變時功能,；（7）心律失常治療藥物的負(fù)性變時作用：藥物尤其是β-受體阻滯劑類藥物[ 18-19 ]，常常用于臨床上控制心室率治療,，也被考慮是引發(fā)變時性不良的重要基礎(chǔ)或直接原因,；（8）吸煙：2000年，Srivastava 等[ 20 ]對5000多名觀察對象進(jìn)行長達(dá)12年調(diào)研,，發(fā)現(xiàn)1931例吸煙者的變時性指數(shù)和最大運動心率均減低,，最終發(fā)現(xiàn)因吸煙而引發(fā)變時功能不全者死亡的危險度明顯升高。（9）其它因素：Vittorio等[21]在研究藥物治療后的慢性心力衰竭的患者時,，發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮依賴性舒張功能（Endothelium-dependent Vasodilatation, FMD）與心臟變時功能不全存在一定關(guān)系,。365醫(yī)學(xué)網(wǎng) 轉(zhuǎn)載請注明
    1996年K K A Witte [36]做的臨床實驗證明晚期心衰患者CI的一個可能的機制是，內(nèi)源性的去甲腎上腺素（NE）減少,，導(dǎo)致腎上腺素能β受體調(diào)節(jié)力減弱[42][43],。β-受體阻滯劑對心衰病人的作用是增加腎上腺素能β受體密度和對腎上腺素刺激的敏感性[45][46],。如果β-受體阻滯劑是導(dǎo)致嚴(yán)重心衰患者CI的主要原因，那么停用這些藥物就應(yīng)該恢復(fù)內(nèi)源性NE介導(dǎo)的正常變時性反應(yīng),，但是在Witte 1996年做的研究中,，停用這些藥物，并不影響被削弱的內(nèi)源性NE運動心率調(diào)節(jié)力,。這個研究結(jié)果進(jìn)一步表明這些藥物在變時性功能不全（CI）和運動不耐中僅起了很小的作用,，特別是對于普遍存在變時性功能不全的晚期心衰患者[44]-[42]。 365醫(yī)學(xué)網(wǎng) 轉(zhuǎn)載請注明
3. 心臟變時功能不全的檢測與判定365醫(yī)學(xué)網(wǎng) 轉(zhuǎn)載請注明
    運動試驗中各個參數(shù)（時間,、負(fù)荷和強度等）因為具有較好的可控性,，所以被用于臨床上冠心病等心臟類疾病風(fēng)險評估的重要檢測手段。該方法用于檢測心臟變時功能時,，不僅能充分體現(xiàn)受試者的心臟功能,，同時可以定性定量分析不同級別運動量的變時功能。常用的運動負(fù)荷試驗的方法有運動平板試驗（Treadmill exercise test）和踏車運動試驗（Bicycle exercise test）,，后者盡管安全性和記錄效果較好,，但運動可達(dá)最大心率常低于運動平板試驗，對于心臟變時功能評估的效果不如運動平板試驗,。2012年Yahya Al-Najja提出心肺運動試驗是一種評估慢性心衰患者的方法,，它不僅提供患者的預(yù)后信息，也提供了一個可重復(fù)和客觀的測量實驗方法,。實驗中可獲得包括心率,，血壓，最大耗氧量,，二氧化碳量,，吸呼交換比，無氧閾值與每分鐘通氣量（VE）之比等眾多信息量,。[48]365醫(yī)學(xué)網(wǎng) 轉(zhuǎn)載請注明
    心臟變時功能的判定標(biāo)準(zhǔn)較多,，彼此間有一定的差異性，但目前較為常用的判斷標(biāo)準(zhǔn)有3種：（1）運動最高心率值（Maximal HR）與預(yù)測最大心率值（Predict maximal HR）之比,。預(yù)測最大心率值為220 BPM與年齡的差值（220－年齡）,，除此計算方法外，Tanaka等[22]提出用于健康受試者的計算公式：（APMHR = 208－0.7×年齡）以及Brawner等[23]提出用于β-受體阻滯藥治療后的冠狀動脈疾病患者的計算公式：（APMHR = 164–0.7×年齡,，當(dāng)運動測試后的最高心率低于預(yù)測最大心率值的90 ％時,，則為變時功能不全，當(dāng)運動測試后最高心率值低于預(yù)測最大心率值的75 ％時,，則為明顯的變時功能不全,。同時研究者也提出，運動后最高心率值低于最大預(yù)測心率值的80 ％時,，也應(yīng)視為變時功能不全[24],；（2）利用變時性指數(shù)來進(jìn)行心臟變時功能判斷。2000年,，Wilkoff 和Firstenberg提出了代謝—變時關(guān)系曲線,，曲線中最大預(yù)測心率值受到年齡、靜息心率及身體狀況等因素影響,。他們通過建立能夠分析年齡,、靜息心率和峰值心率等因素的數(shù)學(xué)模型對受試者在不同運動水平的心臟變時性功能進(jìn)行評價。變時性指數(shù)等于心率儲備與代謝儲備比值,，即為心率儲備（運動后心率－靜息心率）/（最大預(yù)測心率－靜息心率）及代謝儲備（（運動后代謝值－1）/（極量運動的代謝值－1））之間斜率幾乎為 1 的線性關(guān)系,，進(jìn)而實現(xiàn)對心臟變時性功能的評價。變時性指數(shù)值大約為1,，正常值范圍為0.8 - 1.3,。當(dāng)變時性指數(shù)低于0.8時，即可判定為變時功能不全[25],；（3）應(yīng)用心率儲備率（Heart rate reserve,，HRR）進(jìn)行心臟變時功能的判斷。心率儲備率 =（最大心率 －靜息心率）/（220－年齡－靜息心率）×100 ％,，當(dāng)心率儲備率（HRR）低于50％時,，則可視為心臟變時功能不全[26-27]。365醫(yī)學(xué)網(wǎng) 轉(zhuǎn)載請注明
4. 心臟變時功能不全研究的臨床意義365醫(yī)學(xué)網(wǎng) 轉(zhuǎn)載請注明
    隨著經(jīng)濟(jì)的急速發(fā)展,，人們的生活節(jié)奏也不斷加快,，隨之而來的是不健康的作息時間和飲食習(xí)慣，進(jìn)而促使心血管疾病成為人類健康的第一殺手,。據(jù)美國心臟協(xié)會研究刊物,，“Cardiovascular Quality and Outcomes”的報告顯示，到2030年中國人的心血管疾病和其相關(guān)的死亡率將有可能爆漲73％,。因此,，心血管疾病將成為未來人類健康的主要威脅。在眾多心血管疾病中,，冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。–oronary Atherosclerotic Heart Disease）是心臟類疾病中對人類影響最為嚴(yán)重的疾病，而大量的研究發(fā)現(xiàn)冠心病與強烈變時功能不全有著密切的關(guān)系,。365醫(yī)學(xué)網(wǎng) 轉(zhuǎn)載請注明
    1975年,， Ellestad 等[28]發(fā)現(xiàn)即使患者在運動試驗中心電圖表現(xiàn)完全正常，但出現(xiàn)心臟變時功能不全的患者往往會具有更高的冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生機率,。1996年,，Lauer 等[10]發(fā)現(xiàn)運動試驗不能達(dá)到預(yù)期心率和心臟變時性指數(shù)能夠成為冠心病和總死亡率的預(yù)測因子。Elhendy 等[29]根據(jù)對3000多名受訪者長達(dá)3年的運動試驗隨訪,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)變時性指數(shù)和未能達(dá)到85 ％峰值心率會與心臟性死亡和總死亡率呈現(xiàn)出顯著相關(guān),。 Dresing等[16]在研究冠脈狹窄嚴(yán)重度與變時功能不全對死亡率影響時發(fā)現(xiàn)變時功能不全不受冠脈狹窄嚴(yán)重程度影響,，這一結(jié)果表明變時功能不全可以成為死亡率預(yù)測的獨立因子。心臟變時功能不全不僅對冠心病預(yù)后判斷有重要意義,，在冠心病診斷中也有重要價值,。傳統(tǒng)的平板運動試驗是臨床診斷冠心病常用的檢查方法，其中心電圖ST段的改變?yōu)槭褂米疃嗟脑\斷指標(biāo),。1979年,，Chin 等[30]在運動試驗中發(fā)現(xiàn)運動實驗中沒有出現(xiàn)ST段下移，但出現(xiàn)心臟變時功能不全的72 ％受試者中有明顯冠心病,，認(rèn)為運動試驗中心臟變時功能不全可以作為冠心病診斷及嚴(yán)重度的預(yù)測指標(biāo),。Wiens 等[31]在對運動試驗對象進(jìn)行分析時發(fā)現(xiàn)，盡管在受試者中心臟變時功能不全的比例不高,，但一旦患者在運動試驗中出現(xiàn)心臟變時功能不全則預(yù)示對冠心病的診斷有極高的特異性,。此外，國內(nèi)也有大量的研究表明,，變時功能不全可以作為冠心病診斷的良好標(biāo)準(zhǔn),。馮應(yīng)君等[32]選擇130例完成冠狀動脈造影的病例進(jìn)行限制性踏車運動試驗并測定心臟變時功能指標(biāo)最高心率與預(yù)測最大心率值之比( rHR) 和心率儲備率( HRR)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)心臟變時功能與冠心病的嚴(yán)重度呈負(fù)相關(guān),，心臟變時功能不全可以用于預(yù)測冠心病的嚴(yán)重度,。羅琳等[33]在研究中也發(fā)現(xiàn)心臟變時功能不全是診斷冠心病的有用指標(biāo)，與平板運動試驗傳統(tǒng)指標(biāo)相結(jié)合可顯著提高冠心病診斷的特異性和準(zhǔn)確性,。2008年,，張宏宇等[34]將1min心率恢復(fù)值及心率儲備率的判斷標(biāo)準(zhǔn)與傳統(tǒng)的ST段標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比對，結(jié)果發(fā)現(xiàn)都可作為診斷冠心病的標(biāo)準(zhǔn),。365醫(yī)學(xué)網(wǎng) 轉(zhuǎn)載請注明
    心臟變時功能不全也被認(rèn)為是心力衰竭患者死亡的獨立預(yù)測因子之一,，心力衰竭患者心臟變時功能不全與植物神經(jīng)功能異常密切相關(guān)。1999年,，Robbins等[35]通過對500名左右心力衰竭患者進(jìn)行多年隨訪,，發(fā)現(xiàn)這些心功能不全患者在運動試驗中心率異常降低，多因素分析表明心臟變時性指數(shù)是患者死亡的獨立預(yù)測因子,。Witte等[36]通過對237位充血性心力衰竭的患者與118位正常受試者進(jìn)行比對,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)變時功能不全是在患者中普遍存在的，尤其是那些經(jīng)過β受體阻滯劑藥物治療的患者,。β-受體阻滯劑通過減緩心率而減少運動耐量,，這也是導(dǎo)致內(nèi)科醫(yī)生考慮給予需要心臟再同步化治療的患者安裝起搏器，而且他們和患者討論最多的考慮β-受體阻滯劑減量以削弱患者的運動不耐,。因此,，white[36]研究最大的發(fā)現(xiàn)可能是，盡管在運動時On-BB組與Off-BB組的峰值HR不同，但是兩組間差異沒有臨床意義,。以前的研究已經(jīng)表明,，隨著心衰病情的發(fā)展，變時性功能不全發(fā)生率會增加,，且β-受體阻滯劑對心率的調(diào)節(jié)作用降低[44][42][47],；同樣的，這個研究結(jié)果強化了這個觀點,，對于嚴(yán)重心衰患者，變時性功能不全與服用β-受體阻滯劑無關(guān),。2007年,，Brubaker等[37]在其研究中也提出25％~70％的心力衰竭的患者都會伴有心臟變時功能不全。然而,，目前研究發(fā)現(xiàn)自主神經(jīng)系統(tǒng)中的交感神經(jīng)功能受損可導(dǎo)致心臟變時功能不全,。不僅在心力衰竭患者中，是導(dǎo)致心臟變時功能不全降低的主要原因[38],；此外,，李波等[39]在研究原發(fā)性高血壓患者變時性功能與心率變異性的變化時，發(fā)現(xiàn)在原發(fā)性高血壓患者中心臟自主神經(jīng)的損害,，也會導(dǎo)致其心臟變時功能不全,。在植入或更換起搏器的患者中發(fā)現(xiàn)心臟變時功能不全也是普遍存在的，起搏器如果具有心臟變時功能不全分析,，對于起搏器型號的選擇具有重要的參考意義,，同時對患者也有幫助[40-41]。    365醫(yī)學(xué)網(wǎng) 轉(zhuǎn)載請注明
5. 研究展望365醫(yī)學(xué)網(wǎng) 轉(zhuǎn)載請注明
    隨著心臟變時功能不全的研究的不斷深入,，對于變時功能不全與眾多心血管疾病的關(guān)系也漸漸地明確,，在醫(yī)學(xué)臨床工作中變時功能不全可以作為一系列疾病的快速診斷標(biāo)準(zhǔn)，為我們提供可靠,，準(zhǔn)確性高的判斷依據(jù),，便于醫(yī)療人員為患者做出下一步的恢復(fù)或治療的方案。盡管大量的醫(yī)學(xué)信息得到了積累,，但是沒有經(jīng)過合理的統(tǒng)計分析,，因而缺乏量化的資料，有關(guān)變時功能不全發(fā)生的機理和變時功能不全預(yù)測心臟疾病預(yù)后的機制尚不明確,，還需醫(yī)療工作人員通過大量的臨床資料去進(jìn)一步研究和探索,。