談ST2與NT－proBNP的聯(lián)合應用

心衰的藥物治療能夠大有可為,。曾任美國心衰指南撰寫委員會主席的Yancy CW指出,，假如能在正確的時間，以正確的方式,，對正確的心衰患者采取最佳的治療,，那么死亡風險就能非常顯著地降低，降低幅度可能多達50％,。每給予10例患者正確的治療,，就很可能挽救至少1例患者的生命，并且減少至少1次住院,，這才是真正的獲益,。與之相比，很多其他心血管治療的獲益都相形見絀,。2013年美國心衰指南將規(guī)范化治療定義為指南指導的藥物治療（GDMT）,。

現(xiàn)實問題是GDMT和實際的心衰治療，與達到理想的效果還有很大差距,，尤其是基層和第一線醫(yī)療單位,，那該怎么辦呢？心衰治療是一個長期持續(xù)和終生的過程,。每個患者情況都不同,，同一患者在不同階段和狀態(tài)下處理也不同,，即醫(yī)師需要掌握臨床思維方法，采用個體化的治療方案,。目前很流行的名詞“精準治療”,，實質上就是個體化治療。心衰作為一種復雜的臨床綜合征,，尤其需要個體化的精準治療,。這其中涉及的關鍵問題就是：心衰治療如何評價療效，如何根據(jù)患者實際情況采用最適當和合理的方法,。

傳統(tǒng)上大致有以下2種方法，一是依據(jù)癥狀和／或體征,，如有顯著改善,，NYHA心功能分級降低即治療有效。二是依據(jù)常用的檢查方法,，尤其超聲心動圖和其他影象檢查,，如心臟大小（或腔室）縮小并逐漸拻復至正常大小形狀,，左室射血分數(shù)（LVEF）提高,，或心功能檢查有所改善如6分鐘步行距離增加等。上述兩種方法沿用多年,，發(fā)揮了良好作用,，但同時也發(fā)現(xiàn)這樣的評估和處理，并不能充分反映患者的預后,，包括各種心血管事件發(fā)生的風險,。換言之，有些患者的癥狀的確在減輕,，心臟大小和心功能也在改善,，但之后包括死亡和因心衰再住院在內的事件仍然頻發(fā)。

英國國家心血管預后研究所（NICOR）心衰報告（2011年）指出現(xiàn)有的慢性心衰治療仍存在局限,，心衰出院后1年總體死亡率達33％,，即使聯(lián)用腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)（RAAS）阻滯劑［主要為血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）］和β受體阻滯劑治療心衰的患者，1年死亡率仍超過20％,。心衰住院患者出院60～90天內死亡率和再入院率分別達15％和30％［Nat Rev Cardiol. 2015 Apr; 12(4): 22］,。顯然此種狀況并非單純藥物問題,，更重要的是如何用好治療心衰的有效藥物,。換言之，上述兩種評估治療的方法不能滿足臨床需要,，不能幫助醫(yī)師實現(xiàn)心衰個體化的精準治療,。

在心衰領域最為常用的生物學標志物有B型利鈉肽（BNP）及其N末端利鈉肽原（NT－proBNP）、肌鈣蛋白和ST2,。

肌鈣蛋白有助于檢出心衰的病因為急性心肌梗死,、嚴重心肌缺血或心肌炎等心肌損傷性病變，但不能用于評估藥物治療效果,。

BNP／NT－proBNP稱為心衰的生物學標志物,，對于心衰的診斷和鑒別診斷、危險分層和評估預后,，價值很高,，并無爭議（COPERNICUS, Val-HEFT, PRIDE, ICON, GUSTO-IV, FRISC-II, Richards et al, Kragelund etal, Heart and Soul, PEACE, HOPE, Zethelius et al., McKie et al.）。2014年中國心衰指南推薦血漿NT－proBNP測定為慢性心衰患者的常規(guī)檢查（Ⅰ類,，A級）,，NT－proBNP＜125 ng/L時，不支持慢性心衰診斷（Ⅰ類,，A級）,，NT－proBNP與心衰嚴重程度相關，可用來評估慢性心衰的嚴重程度和預后（Ⅰ類,，A級）,，NT－proBNP指導的心衰治療，有助于降低＜75歲患者的死亡率,，降低中期（9～15個月）心衰住院風險（Ⅱa類,，B級）。NT－proBNP＞5000 ng/ml提示心衰患者短期死亡率較高,，＞1000 ng/ml提示心衰患者長期死亡率較高,。急性心衰治療后評估治療有效的合理指標是NT－proBNP下降幅度≥30％（圖1）。

NT－proBNP動態(tài)監(jiān)測評估慢性心衰治療療效的研究一直在進行,，如TIME－CHF研究（2009年,，499例）、BATTLESCARRED研究（2009年,，364例）,、PRIMA研究（2009年，345例）,、PROTECT研究（2010年,，400例）等。其結果有陽性的（Trough－ton,、STARS－BNP,、PRO－TECT、Berger）,，包括在＜75歲人群獲陽性的（TIME－CHF,、BATTLESCARRED）,，但也有陰性結果的（STAR－BRITE、PRIMA）,。還需注意的是某些晚期心衰患者利鈉肽水平可能正常,，或因肥胖及射血分數(shù)保留性心衰（HFpEF）存在假性正常。顯然,，動態(tài)測定BNP／NT－proBNP能否用來指導心衰治療尚有爭論,，一般認為這可能是臨床評估之外的一種有益的補充，尤其在某些特定心衰人群,，但目前還不能得出確定的結論,。因此，中國心衰指南對此的推薦十分謹慎,。這也清楚表明單純應用利鈉肽存在局限性,，還不能作出準確評估。

美國著名心臟病專家Braunwald曾建議：單純任何一個指標都不能滿足作為理想心衰生物學標志物的所有要求,。今后的發(fā)展方向是建立生物學標志物的聯(lián)合檢測體系并進行前瞻性隨訪。識別出能夠獨立預測轉歸的標志物,，同時將生物標志物應用于療效檢測和靶向治療,。

什么是ST2？ST2為生長刺激表達基因2蛋白（growth STimulation expressed gene 2）,，是白介素Ⅰ受體家族的成員,，在免疫和炎癥反應中起到關鍵作用。1989年首次被報道,，2002年哈佛的Brigham and Womens Hospital發(fā)現(xiàn)ST2在心臟上的功能,。

ST2有一些獨特的優(yōu)點，如檢測結果不受腎功能干擾,，而NT－proBNP的濃度值隨著腎功能的衰減顯著的升高（Bayes－Genis et al. 2013 JCF）,。動態(tài)監(jiān)測中，ST2的穩(wěn)定性和一致性較高,，也優(yōu)于利鈉肽,。

一些研究已證實，急性心衰和慢性心衰患者ST2和癥狀分級有直接相關性（PHFS）,，也與一年內死亡率成正相關,，其測定值在最高十分位人群一年死亡率超過50％，較之最低十分位人群增加20倍以上（圖2）,。中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院對1528例18歲以上,，首次因心衰住院的患者所做研究也發(fā)現(xiàn)，ST2水平與1年不良事件發(fā)生率成正相關,，也與全因死亡和心臟移植呈正相關,。PRIDE研究表明,，ST2可以預測急性失代償性心衰30天的死亡率,，急性發(fā)病后ST2在發(fā)病后前30天就可識別出高風險患者,，預測價值達一年以上。急性失代償性心衰患者ST2＞35 ng/ml,，死亡和因心衰再住院率風險顯著增高,。

ST2的動態(tài)監(jiān)測研究也得到令人印象深刻的結果。Val－HeFT研究中ST2的變化與心衰患者的死亡,、第一次發(fā)病和住院率顯著相關（圖3）,。

從圖3中看出，ST2基線值和治療后均低的人群,，以及基線值雖高,，但治療后降低的人群，死亡風險均較低,；基線值低,，治療后反增高的人群，或基線值與治療后均為高值者,，死亡率分別增加90％和70％,。

PROTECT研究分析顯示，測定ST2有助于評估心衰患者對β受體阻滯劑的療效,。以測定值低同時使用大劑量β受體阻滯劑患者的心血管死亡和因心衰再住院風險為參照,，測定值低且僅用小劑量β受體阻滯劑人群，測定值高和應用大劑量β受體阻滯劑,，以及測定值高和應用小劑量β受體阻滯劑的這3個人群,，風險的比值比分別為1.70、2.45和6.07（圖4）,。這一分析表明,，總體來講，ST2測定值高或β受體阻滯劑劑量小的人群風險較高,。

國內研究也提示ST動態(tài)檢測有助于預測住院心衰患者出院后因心衰再住院的風險（表1）,。病例1基礎值升高（125 ng/ml），但治療后顯著降低,，在出院后觀察期內未因心衰再住院,。病例2和3治療后雖癥狀有所緩解，但ST2呈顯著上升趨勢,，出院觀察期均再次住院,。

聯(lián)合應用ST2和NT－proBNP可以更準確預測患者再住院可能性，表2中NT－proBNP測定值病例1顯著增高,，并未再住院,，而病例2測定值僅輕度升高卻再住院,，原因在于前者ST2值19 ng/ml為正常，后者則顯著增高（125 ng/ml）,。

ST2和利鈉肽在預測心衰死亡和再住院上有無差異,，其差異的實質在哪兒？這是一個值得探討并正在做進一步研究的課題,。利鈉肽在心臟受到牽拉擴張時分泌顯著增加,，故在急性心衰包括慢性心衰急性失代償時，其測定值可達到極高水平,，主要反映心功能和心臟的急性改變,。同時，許多心臟和非心血管疾病也可引起利鈉肽水平輕度升高（灰色區(qū)域）或顯著升高,。此外,，其水平變化也可反映一種應激狀態(tài)，在緊張焦慮情緒下體內利鈉肽也會分泌增加,。與此相反,，同樣為心衰，如果是射血分數(shù)保存的心衰（HFpEF）,，由于心臟尤其左心室不大,，利鈉肽也可能在正常范圍或落在灰色區(qū)域。因此,，利鈉肽檢出主要適用于HFrEF,，特別是急性心衰。

ST2是一種反映組織纖維化的的標志物,，其水平顯著升高主要反映全身組織尤其心肌的纖維過程加劇,。基礎研究表明,，作為心衰主要病理生理機制的心肌重構,，在其發(fā)生和發(fā)展過程中心肌纖維化發(fā)揮了極其重要的作用。因此,，ST2水平持續(xù)升高反映了心肌的纖維化和心肌重構的持續(xù)進展,，反映了心衰病理過程的加劇。此時正是需要強化應用可以阻遏和延緩心肌重構尤其抑制纖維化藥物關鍵的時機,。

心衰患者體內醛固酮水平升高,，并有“醛固酮逃逸現(xiàn)象”，即在應用了ACEI或ARB后,，醛固酮水平在短期下降后又會反彈至原來的高水平,。這正是近幾年積極推薦應用醛固酮拮抗劑的重要原因。此類藥具有良好的抑制心肌纖維化的效應。當然,，ACEI和ARB,，還有β受體阻滯劑也可以通過阻斷RAAS和交感神經系統(tǒng)，產生抑制心肌重構的有益作用,，也應使用并增加至目標劑量或最大耐受劑量,。

2014年中國心衰指南推薦：反映心肌纖維化的可溶性ST2等指標在慢性心衰的危險分層可能提供額外信息（Ⅱa,，B）,，在急性心衰的危險分層中也可以提供額外信息（Ⅱb,，A）,。2013年美國心衰指南提出：可溶性ST2不但可以預測心衰患者的再住院及死亡，還可以為利鈉肽類增加額外的預測價值,。ST2具有良好的風險預測能力：可預測心衰發(fā)病后30天,、1年的再住院和死亡風險；在臨床和利鈉肽評估基礎上增加額外的預后信息,，適合做動態(tài)監(jiān)測,，監(jiān)控指導心衰治療。

何時測ST2,？可參見圖5,。慢性心衰急性失代償住院患者，以住院7天為例,，檢測流程如下：NT－proBNP檢測用于經臨床評估和檢查（包括超聲心動圖,、胸部X線和心電圖）后仍不能確診的患者。明確診斷后ST2應在入院24小時內檢測,，以判斷心衰嚴重程度和風險,。住院第3天或第4天，最遲至出院前24小時再次檢測,。住院治療的目的是降低ST2濃度,，出院前低于35 ng/mL，其出院后死亡或住院風險較低,。如＞35 ng/mL,，可認為是高風險的，應門診密切隨訪和積極治療,，例如增加上述可改善預后的藥物種類和劑量,。

門診高風險心衰患者（明顯高于35 ng/mL）間隔2周～1個月宜再測一次。稍高于35 ng/mL患者可間隔3個月,，＜35 ng/mL者間隔6個月～1年再測一次,。