導(dǎo)語

自上世紀(jì)60年代發(fā)現(xiàn)胰高血糖素樣肽-1(簡稱GLP-1）以來,，對GLP-1的研究層出不窮,。GLP-1早期研究主要聚焦GLP-1的腸促胰素概念及其直接的生物效應(yīng)，而最近GLP-1研究逐步深入到GLP-1作為神經(jīng)遞質(zhì)在中樞調(diào)控中的作用及其代謝產(chǎn)物如GLP-1（9-36）對其生理作用的承接,。本欄匯總了GLP-1生理作用和機(jī)制研究的最新進(jìn)展,，以豐富我們對GLP-1的全面理解。

GLP-1的分泌和表達(dá)

GLP-1由胰高血糖素原基因表達(dá),，腸粘膜L細(xì)胞,、胰島α細(xì)胞、及神經(jīng)元均有該基因存在,。胰島α細(xì)胞中胰高血糖素原基因表達(dá)的主要產(chǎn)物是胰高血糖素（glucagon）,，而腸道L細(xì)胞和神經(jīng)元中胰高血糖素原基因的表達(dá)產(chǎn)物是GLP-1(glucagon-likepeptide1)。GLP-1有兩種生物活性形式,，分別為GLP-1（7-37）和GLP-1（7-36）酰胺，GLP-1約80%的循環(huán)活性來自GLP-1（7-36）酰胺,。

GLP-1作為腸促胰素的概念廣為所知：腸道L細(xì)胞分泌的,，具有葡萄糖依賴的胰島素促泌作用、抑制胰高血糖素分泌,、刺激β細(xì)胞增殖分化和抑制β細(xì)胞凋亡,、抑制食欲及攝食、延緩胃排空，能恢復(fù)2型糖尿病患者受損“腸促胰素效應(yīng)”,，是一類新型的糖尿病治療藥物,。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）分泌的GLP-1：早在1990年Liu等人借助放射免疫法證實在嚙齒動物的下丘腦和腦干內(nèi)存在高濃度的GLP-1，之后的研究證實在腦干和孤束核能夠表達(dá)GLP-1^（1）,。GLP-1受體也在中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛表達(dá),，在嗅球、額葉皮層,、伏隔核,、隔核、杏仁核和海馬等都有分布^（1）,。Huiyuan Zheng等人的最新研究也證實人延髓中存在GLP-1的陽性神經(jīng)元^（2）,。作為神經(jīng)遞質(zhì)存在的GLP-1，可能通過腦-腸-GLP軸的形式參與食欲抑制,、中樞神經(jīng)內(nèi)穩(wěn)態(tài)的信號調(diào)節(jié),。

胰島α細(xì)胞也可分泌GLP-1： Marchetti等人發(fā)現(xiàn)正常的α細(xì)胞可分泌GLP-1，而Ellingsgaard等人也發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素-6（IL-6）可誘導(dǎo)人α細(xì)胞生成GLP-1^（3,，4）,，目前尚不清楚正常完好無損胰島α細(xì)胞分泌GLP-1的功能意義及程度。

GLP-1的生理作用

GLP-1受體分布范圍廣泛,，除了胰島細(xì)胞外,，在胃、十二指腸,、胰腺外分泌部分,、腦干、丘腦,、下丘腦,、海馬體、心臟,、肺,、腎臟、內(nèi)皮細(xì)胞等上均有表達(dá),。此外在肌細(xì)胞,、脂肪細(xì)胞和肝臟也發(fā)現(xiàn)了GLP-1的結(jié)合位點。GLP-1受體分布的廣泛性決定了其作用的多樣性,。

目前已知的GLP-1的生理作用：血糖依賴的胰島素促泌作用,、抑制胰高血糖素的分泌、促進(jìn)β細(xì)胞增殖和分化,、抑制β細(xì)胞凋亡,、延緩胃排空、抑制食欲、心血管保護(hù),、增強(qiáng)免疫和抗炎,、神經(jīng)保護(hù)、增強(qiáng)外周組織對糖的攝取,、抑制肝糖輸出,、使中樞應(yīng)激能力增強(qiáng)等作用⁽⁵⁾。
 

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人源GLP-1的作用機(jī)制

GLP-1受體途徑： GLP-1和胰腺β細(xì)胞表面的GLP-1受體（Ⅱ型G蛋白偶聯(lián)受體）結(jié)合后,，通過刺激G蛋白而激活腺苷酸環(huán)化酶（AC）,，形成環(huán)磷酸腺苷（cAMP）。細(xì)胞內(nèi)cAMP水平升高,，進(jìn)而激活蛋白激酶A（PKA）和cAMP調(diào)節(jié)的鳥嘌呤核苷酸交換因子Ⅱ（cAMP-GEFⅡ,，也被稱為Epac2），再通過下游系列分子機(jī)制參與胰島素促泌過程的調(diào)控,。

中樞神經(jīng)途徑：如腸道分泌的GLP-1可通過和毛細(xì)血管,、肝門區(qū)、肝組織中的結(jié)狀神經(jīng)節(jié)上的受體相結(jié)合,，激活孤束核感覺傳入神經(jīng)元再激活孤束核中的神經(jīng)元,，再通過下丘腦，激活迷走神經(jīng)的運動神經(jīng)元調(diào)控胰腺和胃腸道的活動^（6）,。
 

人源GLP-1的代謝產(chǎn)物的生理作用

GLP-1在體內(nèi)的表達(dá)和活性受到嚴(yán)密的調(diào)控,，分泌后很快被二肽基肽酶(dipeptidy1 protease Ⅳ,DPP-Ⅳ)水解，形成GLP-1（9-36）酰胺,，之后再在中性肽鏈內(nèi)切酶NEP24.11作用下生成更小的肽,。傳統(tǒng)認(rèn)為GLP-1 的降解是GLP-1滅活的方式，但隨著對GLP-1代謝產(chǎn)物研究深入,，目前認(rèn)為GLP-1代謝產(chǎn)物承接GLP-1之后發(fā)揮類胰島素,、抗氧化的作用。

GLP-1（9-36）的作用

對心臟的作用：Nikolaidis及其同事較早發(fā)現(xiàn)GLP-1（9-36）酰胺對心臟具有直接作用,，利用狗急性心衰模型,，動物輸注GLP-1（9-36）迅速逆轉(zhuǎn)心力衰竭，改善期末舒張壓,，明顯刺激心肌葡萄糖的吸收,，但并不改變血漿胰島素水平，這些結(jié)果表明糖酵解（葡萄糖氧化）增強(qiáng),。值得注意的是阻滯GLP-1R受體,，如在GLP-1R缺失小鼠的心臟，同時輸注GLP-1（7-36）和GLP-1R拮抗劑exendin（9-39）,，依然可以觀察到GLP-1（9-36）對小鼠心肌改善作用。目前認(rèn)為GLP-1對缺血性心臟的生物學(xué)作用是通過非GLP-1R依賴的機(jī)制實現(xiàn)的。

GLP-1（9-36）對血管的作用： Green及其同事的研究證實,， GLP-1（9-36）對小鼠分離的主動脈具有顯著的血管舒張作用,。在大鼠股動脈環(huán)的體外研究中，GLP-1（7-36）和GLP-1（9-36）酰都產(chǎn)生顯著的血管舒張反應(yīng),，而exendin-4并無此作用,。

GLP-1（9-36）酰胺對肝臟的作用：在胰島素抵抗的肥胖受試者中的研究顯示，在空腹?fàn)顟B(tài)下,，利用葡萄糖鉗夾技術(shù)證實：在輸注GLP-1（9-36）的后15-20分鐘后肝糖生成就開始減少,，可減少肝糖生成高達(dá)50%。在胰島素耐受的肥胖患者中可以觀察到GLP-1對肝糖生成的抑制作用,，但在胰島素敏感較好的瘦削受試者并沒有觀察到GLP-1對肝糖生成的抑制作用,。GLP-1（9-36）對肝糖生成的抑制作用，可能不完全來自于其對肝臟細(xì)胞的直接作用,，也可能是通過自主神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)實現(xiàn)的,。

GLP-1對肝臟、心臟和血管發(fā)揮類胰島素作用的機(jī)制：假設(shè)模型

由于GLP-1對肝臟,、心臟和血管具有類胰島素作用的大部分證據(jù)顯示：其作用機(jī)制包括GLP-1R依賴及非依賴機(jī)制,。另外，GLP-1對肝臟,、心臟和血管的類胰島素作用來源于其對線粒體功能的調(diào)節(jié)如調(diào)節(jié)氧化磷酸化,、ROS形成、糖異生和脂肪酸氧化,。越來越多的證據(jù)支持GLP-1對胰島素敏感組織發(fā)揮類胰島素作用并不依賴其胰島素促泌作用,，Eva Tomas和Joel F. Habener據(jù)此提出胰高血糖素樣肽-1（GLP-1)的類胰島素作用——雙受體假說
 

上圖為GLP-1對胰島素敏感組織類胰島素作用的雙重細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的假設(shè)模型，機(jī)制一（a）：GLP-1（7-36）酰胺作用于GLP1R,，通過cAMP-PKA,、PI3K-Akt途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞色素和Caspase介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。機(jī)制二（b）：在無GLP-1R（如肝臟）的情況下,，GLP-1（9-36）與新的易位受體如CD36/FAT相結(jié)合,，將肽轉(zhuǎn)運至細(xì)胞，被選擇性肽鏈內(nèi)切酶（如NEP24.11）內(nèi)部分解,，釋放出作用于線粒體的小分子九肽GLP-1（28-36）酰胺和五肽GLP-1（32-36）酰胺,。推測這些小分子肽通過抑制肝內(nèi)脂肪酸氧化及糖異生發(fā)揮抗氧化作用⁽⁷⁾。

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參考文獻(xiàn)

(1)    Shimizu I, Hirota M, Ohboshi C, et al. Identification and localization of glucagon-like peptide 1 and its receptor in rat brain[J]. Endocrinology,1987,121:1076-1082
(2)    Liu E Y, Asa S L,Drucker D J,et al. Glucagon and related peptides in fetal rat hypotha lamus in vivo and vitro[J]. Endocrinology,1990,126:110.
(3)    Marchetti, P., Lupi, R., et al. A local glucagon-like peptide 1 (GLP-1) system in human pancreatic islets. Diabetologia 55, 3262–3272.
(4)    Ellingsgaard, H., Hauselmann, I., et al. Interleukin-6 enhances insulin secretion by increasing glucagon-like peptide-1 secretion from L cells and alpha cells. Nat. Med. 17, 1481–1489.
(5)    Jonathan E. Campbell1 and Daniel J. Drucker. Pharmacology, Physiology, and Mechanisms of Incretin Hormone Action. CELL METABOLISM, 2013; 17 (6): 819
(6)    Jens Juul Holst. The Physiology of Glucagon-like Peptide 1. Physiological ReviewsPublished 1 October 2007Vol. 87no. 1409-1439
(7)    Tomas E1, Habener JF.Insulin-like actions of glucagon-like peptide-1: a dual receptor hypothesis. Trends Endocrinol Metab. 2010 Feb; 21(2):59-67.

結(jié)語

從目前的研究來看,，GLP-1在人體發(fā)揮著多樣的生物效應(yīng),，其作用機(jī)制也是多樣的，既有靶細(xì)胞的直接作用也有神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制參與,，還無法辨別這兩種作用機(jī)制孰輕孰重及如何協(xié)同參與GLP-1各種生理作用的發(fā)揮,。另外,，GLP-1代謝的嚴(yán)密調(diào)控及其代謝產(chǎn)物對其生理作用的承接的機(jī)制依舊不明了。GLP-1的生物學(xué)依舊存在一定爭議性及不確定性,，如何全面理解GLP-1及其在相關(guān)領(lǐng)域的治療潛力是一個有待解決的復(fù)雜工程,，期待更多的研究為我們撥開層層迷霧，為臨床合理應(yīng)用此類藥物提供更多的依據(jù)和借鑒,。

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