王建華

早在20世紀(jì)60年代,，國(guó)外學(xué)者在研究糖尿病時(shí)發(fā)現(xiàn)：口服葡萄糖對(duì)胰島素分泌的促進(jìn)作用明顯高于靜脈注射葡萄糖,，提示腸道存在能夠促進(jìn)胰島素分泌的降糖物質(zhì)（即“腸促胰素”），隨后的研究證實(shí),，它是由小腸上皮細(xì)胞中的L細(xì)胞分泌的一類降糖激素,，主要由胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性胰島素釋放肽（GIP）組成，其中,，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）在2型糖尿病的發(fā)生,、發(fā)展中起著更為重要的作用。

多項(xiàng)研究證實(shí),，2型糖尿病患者體內(nèi)存在GLP-1分泌不足,，致使“腸促胰島素效應(yīng)”及降糖作用減弱，因此,，補(bǔ)充GLP-1及其類似物就成為2型糖尿病治療的新靶點(diǎn),。

GLP-1受體激動(dòng)劑的作用機(jī)制

胰高血糖素樣多肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑主要通過(guò)刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素、抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高糖素（一種升血糖激素）,、抑制食欲,，減慢胃排空等多重機(jī)制而發(fā)揮降糖作用,。

由于GLP-1的降糖作用是葡萄糖依賴性的，當(dāng)血糖濃度低于4～5mmol/L,，它就不再發(fā)揮作用,，因此，單獨(dú)應(yīng)用不會(huì)引起低血糖,，被譽(yù)為“智能”降糖藥物,。

除了降糖之外，GLP-1受體激動(dòng)劑還可顯著降低體重,，輕度血壓,、改善血脂譜,，具有肯定的心血管保護(hù)作用,。

GLP-1受體激動(dòng)劑可以單用或與其它口服降糖藥（如二甲雙胍）聯(lián)用，短效GLP-1受體激動(dòng)劑（如貝那魯肽）還可與基礎(chǔ)胰島素（如地特胰島素或甘精胰島素）聯(lián)用,。

用藥后可使患者糖化血紅蛋白下降1.0%～1.5%,，體重平均減少3～5kg，收縮壓下降2～6mmHg,，特別適合于食欲旺盛,、體型肥胖的2型糖尿病患者。

GLP-1受體激動(dòng)劑有哪些不良反應(yīng),？

1GLP-1受體激動(dòng)劑的不良反應(yīng)主要包括：

胃腸道反應(yīng),。這是GLP-1受體激動(dòng)劑最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，多為輕,、中度,，主要包括食欲下降、惡心,、嘔吐,、腹瀉、腹痛等等,，因此,，剛開(kāi)始應(yīng)用此類藥物時(shí)，應(yīng)從小劑量開(kāi)始,，逐漸增大用藥劑量,，以增強(qiáng)患者的耐受性。

低血糖,。單獨(dú)使用一般不會(huì)導(dǎo)致低血糖,，但若與磺脲類或胰島素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，應(yīng)注意防范低血糖發(fā)生,。

罕見(jiàn)的不良反應(yīng)有胰腺炎,、皮疹等,。

GLP-1受體激動(dòng)適用于哪些人群？

對(duì)于單用口服降糖藥或者注射基礎(chǔ)胰島素,，血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病患者,，特別是食欲好、肥胖以及合并心血管疾病的患者,，就可以聯(lián)合應(yīng)用GLP-1受體激動(dòng)劑,。

另外，鑒于GLP-1受體激動(dòng)劑優(yōu)越的減重效果和良好的安全性,，現(xiàn)已被美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)用于肥胖患者的治療,，我國(guó)暫時(shí)尚未獲批該用藥指征。

哪些人群禁用GLP-1受體激動(dòng),？

凡有下列情況的糖尿病患者禁用GLP-1受體激動(dòng)：

1）1型糖尿病,、糖尿病酮癥酸中毒或存在其他糖尿病急性并發(fā)癥者；

2）有甲狀腺髓樣癌（MTC）病史或家族史者,，或2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征（MEN2）者,；

3）有急、慢性胰腺炎者,；

4）對(duì)該類產(chǎn)品活性成分或任何其他輔料過(guò)敏者禁用,。

GLP-1受體激動(dòng)的代表藥物及用法

根據(jù)作用時(shí)間長(zhǎng)短，GLP-1受體激動(dòng)劑可分為短效,、中效和長(zhǎng)效制劑,，現(xiàn)將其代表藥物舉例如下：

貝那魯肽：短效制劑，規(guī)格4.2mg/2.1ml/支,，用法：每次0.1～0.2mg,，3次/日，餐前5分鐘皮下注射,，以降低餐后血糖為主,，減重效果尤佳。

利拉魯肽：中效制劑,，規(guī)格為18mg/3ml,，用法：起始劑量為0.6mg，1次/日,，一周后,，劑量可增至1.2mg/日，每日最大劑量不超過(guò)1.8mg,。

可在任意時(shí)間注射,，無(wú)需根據(jù)進(jìn)餐時(shí)間給藥，建議每天在固定時(shí)間注射。

司美格魯肽：長(zhǎng)效制劑,，1.34mg/ml,，1.5ml/支或3ml/支，起始劑量為0.25mg,，每周注射一次,；四周后，增至0.5mg,，1次/周,；再過(guò)4周，劑量可增至1mg,，1次/周,。

需要特別指出的是，盡管GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）與胰島素都是針劑,，但兩者屬于完全不同的兩類降糖藥物,，作用機(jī)制不同，臨床功效及適應(yīng)癥也有很大區(qū)別,，因此,，不能完全相互替代。但兩者可以聯(lián)用,，聯(lián)用時(shí)應(yīng)酌情減少原來(lái)的胰島素用量。