作者：毒手藥王 來自：蒲公英

    原研藥，即指原創(chuàng)性的新藥，經(jīng)過對成千上萬種化合物層層篩選和嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)才得以獲準(zhǔn)上市,。需要花費(fèi)15年左右的研發(fā)時間和數(shù)億美元,，目前只有大型跨國制藥企業(yè)才有能力研制。 在我國,，“原研藥”主要是指過了專利保護(hù)期的進(jìn)口藥,。

    仿制藥制劑項(xiàng)目，需要得到和原研質(zhì)量相仿的產(chǎn)品,，通過審批才大功告成,。仿制應(yīng)該和原研廠越相近越好，先根據(jù)原研藥圈定個范圍再篩選,！ 

    處方篩選還是應(yīng)該仔細(xì)做,，即使是知道原研廠的輔料，但來源可能不同,，知道工藝,，但設(shè)備條件不相同，未必就能重復(fù)出來,，因?yàn)檫€是要篩選和考察,。從原研著手，獲得原研處方處方工藝是一切仿制項(xiàng)目的起點(diǎn),。獲取原研處方有以下方法：

第一：FDA查原研產(chǎn)品信息：

1,、FDA drug進(jìn)入鏈接，搜索藥物名稱,，點(diǎn)擊申請?zhí)枺?看Approval History, Letters, Reviews, and Related Documents 
點(diǎn)擊進(jìn)入,，拉到最底下，最早時間—approval 右側(cè)一欄,，review,，點(diǎn)擊可看到如下信息 
Approval Letter(s) (PDF)   ? Printed Labeling (PDF)   ? 
Medical Review(s)  Part 1 (PDF)   Part 2 (PDF)    
Chemistry Review(s) (PDF)   ? 
Pharmacology Review(s)  Part 1 (PDF)   Part 2 (PDF)    
Statistical Review(s) (PDF)   
Clinical Pharmacology Biopharmaceutics Review(s) (PDF)   ? 
Administrative Document(s)  Part 1 (PDF)   Part 2 (PDF)   
 
Correspondence (PDF) 
通常要看Clinical Pharmacology Biopharmaceutics Review(s)和說明書labeling，可獲知信息包括處方所有輔料,，review里可能還有溶出度的部分?jǐn)?shù)據(jù),。 

2、orange book搜索 

http://www.accessdata./scripts/cder/ob/docs/queryai.cfm 再看如下 
Patent and Exclusivity Info for this product: View 
獲取制劑專利信息,，根據(jù)其美國專利信息到歐洲專利局查PCT專利---是否指定中國，再查中國專利（需要看法律狀態(tài)--授權(quán)或駁回,、撤銷,；如果實(shí)質(zhì)審查，需要自己判斷專利權(quán)利要求更改的程度---按照目前的審查要求,，國外申請的制劑專利通常權(quán)利要求1都要縮小范圍）

第二：EMA歐盟藥監(jiān)

-鏈接如下 
http://www.ema./ema/index.jsp?curl=pages/includes/medicines/medicines_l
anding_page.jsp&mid= 
搜索藥名,，在human medicine項(xiàng)下出現(xiàn) 
1 medicine that has a european public assessment report 1 Paediatric investigation plan/ waiver（可能有時無） 點(diǎn)擊進(jìn)入，看到如下4項(xiàng) 
About, Authorisation details,  Product information, Assessment history. 
Product information下，選擇語言為英語的pdf下載,，Assessment history里面最有用的應(yīng)該是Scientific Discussion,，會告訴你大概的制備工藝，濕法制粒還是干法制粒等,。 

第三：處方研究也可先找專利 

    對于已有國家標(biāo)準(zhǔn)的制劑,，處方前研究應(yīng)了解已上市產(chǎn)品的處方組成情況，為研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的處方一致性提供直接依據(jù),。某些已上市產(chǎn)品的處方可能收載于PDR,、產(chǎn)品專利、藥品說明書及標(biāo)簽,、國家藥品標(biāo)準(zhǔn)或其他文獻(xiàn)資料中,，如果能獲得已上市產(chǎn)品的處方，應(yīng)根據(jù)已上市產(chǎn)品的詳細(xì)處方組成及其來源,，對該處方進(jìn)行合理性分析后作為處方設(shè)計(jì)的依據(jù),。 

如果無法獲得已上市產(chǎn)品的處方，應(yīng)按有關(guān)指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行詳細(xì)的處方研究,，在處方篩選和優(yōu)化中,，充分考慮主輔料的理化性質(zhì)、制劑特點(diǎn),、制備工藝的影響因素,，對處方進(jìn)行詳細(xì)研究。 

 工藝研究的基本思路 

    首先在樣品的小試階段,，通過對工藝參數(shù)的評價,，對處方的合理性性進(jìn)行驗(yàn)證，確定影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵參數(shù),，其次通過中試樣品或生產(chǎn)樣品的生產(chǎn),，確定工藝的耐用性，為生產(chǎn)工藝建立操作范圍,，并通過過程控制得到符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品,，在建立以上研究參數(shù)后，最后對工藝進(jìn)行驗(yàn)證,。 

    總結(jié),，通過處方和工藝研究，保證仿制藥與原研廠家產(chǎn)品具有質(zhì)量的“同質(zhì)性”和療效的“等效性”,。 找原研藥的制劑處方,，輔料盡量和原研藥一致！先找專利,，往往根據(jù)制劑專利中可以劃定一個輔料的品種和大致的比例,，這樣減少很多工作量。 

    查閱專利步驟：orange book然后歐洲專利局，然后中國專利局,。

第四： 需要注意完全套用原處方有時是做不出來的

    如果有證據(jù)顯示仿制藥處方組成與被仿制藥完全一致,，包括所用輔料的規(guī)格均一致，可以免除處方篩選過程,。  

    對于無法證明仿制藥處方與被仿制藥一致的,，可參考《藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行處方篩選，尤應(yīng)注意針對不同劑型選擇重點(diǎn)篩選指標(biāo),。  

    指導(dǎo)原則說得很清楚,，只要你能證明你的制藥處方與被仿制藥完全一致，輔料規(guī)格一致就可以不做處方篩選,，這個看似容易但操作極難,，有人認(rèn)為這個基本上比你去篩選處方工作量更大。 

    比如仿一個國外剛上市的產(chǎn)品,，從專利和FDA網(wǎng)站上公布的一些工藝資料確定大概的輔料范圍,，然后再根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果來調(diào)整。 

    仿制藥的輔料可以和被仿制藥不一樣,，只要有理由就可以,，因此國內(nèi)外的設(shè)備和輔料是不一樣的，有時完全套用原處方是做不出來的,。

題外話

    中國是一個以生產(chǎn)仿制藥為主的國家,，隨著中國加入WTO原研發(fā)藥才被重視。發(fā)達(dá)國家兩者并存,。因此原研發(fā)藥與仿制藥療效差別的概念已經(jīng)深入到發(fā)達(dá)國家的醫(yī)生和患者頭腦中,。在國外，患者拿著醫(yī)生的處方去藥店配藥時,，藥劑師會問患者,，你要原研發(fā)藥還是仿制藥？患者可根據(jù)病情和醫(yī)生的建議自己作出相應(yīng)的選擇,。

    仿制藥品的生物利用度與原研發(fā)產(chǎn)品有差異,。有些仿制藥的有效性和安全性難以得到完全的保證。

    很多仿制藥品成份中含不同添加劑及內(nèi)在成份物質(zhì),，此有別于原研發(fā)藥廠的藥物,，故認(rèn)為不具有生物等效性。仿制藥只是復(fù)制了原研發(fā)藥的主要成份的分子結(jié)構(gòu),，而原研發(fā)藥中其他成份的添加與仿制藥不同,，由此兩者有療效差異。

    對于危急患者,、危急時所需的藥物,、危急疾病，仿制藥品均不可作強(qiáng)迫性的替換,。在急救病人時,，盡量使用原研發(fā)藥。

查詢網(wǎng)址匯總

阿根廷藥品檢索導(dǎo)航頁面http://www./aplicaciones_net/applications/consultas/lomac/index.asp 直接在第一個框內(nèi)輸入英文商品名檢索,。

阿根廷藥監(jiān)局：www.

有人發(fā)現(xiàn)原來阿根廷藥監(jiān)局網(wǎng)站上查詢原研藥品信息時
因?yàn)榘⒏⑹俏靼嘌勒Z,，所以直接在網(wǎng)站上查詢不好查。
可以用英文商品名+anmat在google里面搜,，比較方便,。

絕大部分熱門藥都有詳細(xì)的 輔料用量 ，極少數(shù)只有組成沒有用量,。
附件是查詢的幾個比較熱的藥品的處方信息,，有詳細(xì)的原輔料的用量，助理工程師免費(fèi)下載,，回復(fù)可見,。
有阿比特龍、達(dá)沙替尼,、厄洛替尼,、羅氟司特和吉非替尼。

但有人說,，上面的處方不可信,，有人做的一個藥物它上面輔料與主藥加起來的重量和買回來的參比差太多了（規(guī)格和輔料種類確信是一樣的），而且其的處方用量就是其申請的專利中實(shí)例的一個,，至于專利中的處方,，參比10分鐘溶出50%，而做素片才有10%（基本可以排除工藝方面的影響）,，后面發(fā)現(xiàn)是崩解劑的量被它們大大的降低了（反正人家保護(hù)了崩解劑,，用崩解劑就侵權(quán)，專利說5%崩解劑是最優(yōu)的,，你發(fā)現(xiàn)用30%最好,，但那也是侵權(quán)，別人也很好地誤導(dǎo)了你,。

法國藥監(jiān)局：www.theriaque.org

某緩釋糖衣片,，原研法國施維雅。
法國說明書中的處方組成原文如下：
Povidone, stéarate de magnésium, talc, bicarbonate de sodium, carmellose sodique, cire d'abeille blanche, dioxyde de titane (E171), laque aluminique de rouge cochenille A (E124), polysorbate 80, saccharose, silice collo?dale anhydre.

翻譯成中文如下：聚維酮,，硬脂酸鎂,，滑石粉，碳酸氫鈉,， 羧甲基纖維素鈉,，白蜂蠟,， 二氧化鈦（E171）， 胭脂蟲紅A的鋁色淀（E124） ,，聚山梨酯80,，蔗糖， 膠體無水二氧化硅

http://www.ema./ema/

http://www.info.pmda./psearch/html/menu_tenpu_base.html

http://www./emc/

http://www./script/main/hp.asp

查專利就是一種方法,，可以從專利上找到原研藥的上市國家上市時間等信息,，進(jìn)而到相應(yīng)的網(wǎng)站尋找說明書。

http://www./sipopublicsearch/search/searchHome-searchIndex.shtml?params=991CFE73D4DF553253D44E119219BF31366856FF4B152226CAE4DB031259396A

查詢?nèi)毡驹刑幏骄W(wǎng)址

http://www./kegg/drug/drug_ja.html

支持英文通用名檢索,，如果在日本上市,，就可以查詢到商品名與廠家，再到pmda官網(wǎng)查詢說明書或其他信息

用的Google學(xué)術(shù)搜索,，搜外文文獻(xiàn)還是挺好用的,。

參考文獻(xiàn)：

1.【原創(chuàng)匯總】原研藥的英文說明書怎么查
http://www./forum.php?mod=viewthread&tid=300780&fromuid=25184

2.【是真的嗎】苯磺酸氨氯地平片原研處方一致性評價
http://www./forum.php?mod=viewthread&tid=300096&fromuid=25184

3.【免費(fèi)】559個藥品原研廠家匯總仿制藥一致性參考
http://www./forum.php?mod=viewthread&tid=296266&fromuid=25184

4.一圖十秒看懂仿制藥一致性評價！
http://www./forum.php?mod=viewthread&tid=290774&fromuid=25184

以下附件,，請移步到論壇下載：http://www./forum.php?mod=viewthread&tid=302061

 阿比特龍?jiān)刑幏?pdf (771.09 KB,) 

 達(dá)沙替尼原研處方.pdf (2.05 MB) 

 厄洛替尼原研處方.pdf (1.32 MB) 

 吉非替尼原研處方.pdf (591.92 KB) 

 羅氟司特原研處方.pdf (1002.07 KB)