2014 年 6 月 ASCO 大會(huì)在芝加哥如期而至,。這次大會(huì)正值 ASCO 五十周年華誕,，全球腫瘤學(xué)者共聚一堂，集中展示了人類在征服癌癥的道路上所取得的輝煌進(jìn)步,。在所有的惡性腫瘤治療中,，黑色素瘤治療的進(jìn)步尤為令人矚目，特別是抗 PD-l 抗體在黑色素瘤治療中所取得的成功,，很可能會(huì)在未來的幾年中徹底影響并改變其他多種惡性腫瘤的治療模式,。

因而，黑色素瘤的會(huì)場(chǎng)總是座無虛席,。黑色素瘤這一十年前似乎還“無藥可治”的惡性腫瘤,，在免疫靶向治療和個(gè)體化靶向治療日新月異的今天，似乎我們已經(jīng)依稀看到扼住這條惡龍喉嚨的一天即將到來,。

一,、免疫靶向治療前景光明

1．抗 PD-1 單抗再續(xù)神話

2011 年美國(guó) FDA 批準(zhǔn)了 Ipilimumab（Ipi，抗 CTLA4 單抗）上市,，這是近 30 年來第一個(gè)被證明能延長(zhǎng)晚期黑色素瘤生存的藥物,，也初步奠定了免疫靶向治療在晚期黑色素瘤中的地位?？?PD1 單抗和 Ipi 的作用機(jī)制類似但有所差別,，T 細(xì)胞表面 CTLA-4 與抗原提呈細(xì)胞（樹突細(xì)胞）的 B7 配體結(jié)合,，在抗原遞呈階段抑制 T 細(xì)胞的活化。而 T 細(xì)脆表面 PDI 與腫瘤細(xì)胞的 PD-L1 結(jié)合,，則會(huì)導(dǎo)致 T 細(xì)胞失能而不能完成殺傷腫瘤細(xì)胞的任務(wù),。抗 PD-1 單克隆抗體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合 PD-1,，從而解除了腫瘤細(xì)胞對(duì) T 細(xì)胞的抑制,，從而使 T 細(xì)胞能夠殺傷腫瘤細(xì)胞。

Antoni Ribas 教授報(bào)道了 MK-3475（Pembrolizu.mab,，人源化抗 PD-1 單克隆單抗 IgG4 型）治療晚期黑色素瘤的一項(xiàng)大型Ⅱ期臨床研究,，這是黑色素瘤史上最大宗的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究。該研究共人組 411 例患者,，包含 190 例既往未接受過 Ipi(IPI-N) 和 221 例既往接受過 Ipi (IPI-T) 的患者,，全組 23% 為初治患者。結(jié)果顯示 IPI-N 組患者的 ORR 為 40%（包括 8% 的完全緩解）,，IPI-T 組患者為 28%。中位 PFS 時(shí)間分別為 24 周及 23 周,，有效患者的中位療效持續(xù)時(shí)間未達(dá)到（6+~76+ 月）,，有望超過 2 年。目前中位 OS 時(shí)間未達(dá)到,，1 年 OS 率為 71%,。毒副作用耐受性良好，12% 患者出現(xiàn) 3/4 級(jí)副作用,，僅有 4% 患者因副作用停藥,。

F． Stephen Hodi 教授報(bào)道了 BMS-936558(Nivolumab，人源化抗 PD-1 單克隆抗體 IgG4 型) 的 I 期臨床研究,。這是目前抗 PDI 抗體治療隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的一項(xiàng)研究,。該研究共人組復(fù)發(fā)難治的黑色素瘤患者 107 例，分別接受 0.1,、0.3,、1、3 和 l0mg/kg,，每 2 周重復(fù)治療,，無初治患者。全組有效率為 32%,，中位有效時(shí)間為 22.9 個(gè)月,，3m/kg 組的 OR 率達(dá) 41%，全組患者 2 年及 3 年的 OS 時(shí)間分別為 48% 及 4l%,。46% 的有效患者在停止治療后仍持續(xù)有效,。結(jié)果還發(fā)現(xiàn)腫瘤表明 PD-L1（+）與（-）的患者 PFS 時(shí)間分別為 9.1 個(gè)月及 1.9 個(gè)月,，說明腫瘤表面 PD-I.1(+) 有可能作為使用抗 PD-I 抗體的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)之一。

2．免疫靶向治療的聯(lián)合有可能更獲益

Mario Sznol 教授對(duì)抗 PD-I(Nivolumab)d 單抗和抗 CTLA-4 單抗 (Ipi) 的聯(lián)合治療做了詳盡報(bào)道,。該研究為 I 期臨床研究,，分為 5 個(gè)劑量組。共入組患者 53 例,，其中初治患者 55%,。結(jié)果顯示總體有效率為 42%．完全緩解 17%，接近半數(shù)患者 (42%) 腫瘤縮小大于等于 80%,，1 年及 2 年的 OS 率為 82% 及 75%,；

其中 Niv 1mg/kg 和 Ipi 3mg/kg 劑量組的有效率高達(dá) 53%，完全緩解 l8%,，2 年的 OS 率為 88%,，亞組分析顯示 BRAF 突變狀態(tài)和腫瘤組織 PD-L1 表達(dá)與否與療效不相關(guān)。聯(lián)合組雖然療效顯著,，但 3-4 級(jí)的不良反應(yīng)明顯升高 (62%),，23% 的患者因?yàn)橹委煾狈磻?yīng)停藥，l 例患者出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡（結(jié)腸炎導(dǎo)致的多器官衰竭）,。如何解決免疫靶向藥物聯(lián)合后毒副作用,，仍需進(jìn)一步探索。

3．疫苗研究終于有所突破

2013 年的 ASCO 曾報(bào)道了腫瘤疫苗 T-VEC（OPTiM）的初步療效,。今年更新了該項(xiàng)Ⅲ期研究的生存數(shù)據(jù),。 T-VEC 為溶瘤免疫治療，以單純皰疹病毒 I 型為載體,，重組后的病毒屬于缺陷病毒,，對(duì)人體無害同時(shí)還能夠分泌 GM-CSF 而增強(qiáng)免疫功能。

研究共人組進(jìn)展期黑色素患者 436 例,，按 2:1 隨機(jī)分組 T-VEC 及 GM-CSF 治療組,，初治患者 27%。T-VEC 的客觀有效率為 26%,，其中 11% 獲得 CR,，而單純 GM-CSF 組客觀有效率僅有 60%。在 ITT 人群中,，與 GM-CSF 相比,，T-VEC 延長(zhǎng) OS 時(shí)間 4.4 月，且耐受良好,，無 3 級(jí)及以上不良反應(yīng),。這項(xiàng)研究使得 T-VEC 成為第一個(gè)在Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究中可延長(zhǎng) OS 時(shí)間的黑色素瘤疫苗。

4．國(guó)外同道也開始關(guān)注肢端與黏膜等黑色素瘤特殊亞型

既往免疫靶向洽療的研究多集中于白種人最常見的皮膚黑色素瘤，而對(duì)黏膜,，肢端及脈絡(luò)膜等亞型的療效的報(bào)道幾乎沒有,。本次 ASCO 大會(huì)報(bào)道分別報(bào)道了 Ipi 在肢端及脈絡(luò)膜黑色素瘤中的療效，顯示 Ipilimumab 在該亞型中的療效級(jí)皮膚黑色素瘤中相當(dāng),，雖然例數(shù)很少,，但這位免疫靶向治療在黏膜和肢端黑色素瘤當(dāng)中的應(yīng)用提供一定的參考，更大宗的臨床研究尚等待亞洲同道共同努力去完成,。

二,、靶向治療仍為熱點(diǎn)

1．NRAS 突變的治療有突破

NRAS 突變的黑色素瘤患者在白種人發(fā)生率約 20%，國(guó)人發(fā)生率約 8%,，預(yù)后不佳,，目前無針對(duì)性的靶向藥物。既往曾報(bào)道 MEK 抑制劑治療 NRAS 突變患者的療效不佳,?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn) NRAS 突變常伴發(fā) MAPK 通路的活化及細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)的失調(diào)，這為 MEK 及 CDK4/6 抑制劑聯(lián)合治療 NRAS 突變患者提供了理論基礎(chǔ),。

Jeffrey Alan Sosman 教授報(bào)道了一項(xiàng) I BlⅡ期臨床研究,，觀察 LEE011（CDK4/6 抑制劑）聯(lián)合 Binimetinib（MEK 抑制劑）在 NRAS 突變進(jìn)展期黑色素瘤患者中的療效。14 例患者人組該臨床研究,，其中 6 倒患者獲得 PR,，6 例患者 SD，至報(bào)告時(shí)仍有 8 例患者接受治療（治療時(shí)間 2-8 月）,。該研究是目前報(bào)道 NRAS 突變患者療效最佳的一項(xiàng)研究，相關(guān)的Ⅱ期臨床正在進(jìn)行中,。

2．BRAFi 聯(lián)合 MEKi 的療效更為確切

既往已報(bào)道 BRAFi 聯(lián)合 MEKi 治療 BRAF-V600 突變患者的療效優(yōu)于 DTIC 化療單藥,，基礎(chǔ)研究表明 BRAFi 聯(lián)合 MEKi 能延長(zhǎng) BRAFi 耐藥時(shí)間，提高治療有效率,。今年 Georgina V.Long 教授報(bào)道了 Combi-d 試驗(yàn)的最新數(shù)據(jù),，該研究為一項(xiàng)國(guó)際的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究，共入組初治患者 423 例,，分別接受 Dabrafenib(BRAFi)+Trametinib (MEKi)和 Dabrafenib (BRAFi)+ 安慰劑,，結(jié)果顯示 D+T 的 PFS 時(shí)間明顯優(yōu)于單藥組 (9.3 和 8.8 個(gè)月，P=0.023),，ORR 也顯著增高(67% 和 51%,，P=0.023) 聯(lián)合組的死亡風(fēng)險(xiǎn)下降了 37%。

3．BRAFi 耐藥機(jī)制的深入研究

BRAF 抑制劑耐藥作用機(jī)制是本次大會(huì)的研究重點(diǎn)之一,。其機(jī)制復(fù)雜,，與分子通路 MAPK，PI3K 及腫瘤微環(huán)境等均相關(guān),，還有可能與腫瘤內(nèi) BRAF 突變的異質(zhì)性相關(guān),。 Celeste Lebbe 等分析了腫瘤 BRAF V600 突變水平與 BRAF 抑制劑 Vemurafenib 療效的相關(guān)性,。44 例接受 Vemurafenib 治療患者的分析中，發(fā)現(xiàn) BRAF V600 突變水平與療效明顯相關(guān),，BRAFV600 突變高水平者,，治療反應(yīng)率更佳，隨訪至 10 月前的 PFS 顯著優(yōu)于低水平者,，但這優(yōu)勢(shì)未持續(xù)到 10 個(gè)月后,。該研究提示了 BRAF 等位突變的定量化可能是 BRAF 抑制劑療效預(yù)測(cè)的因子。

Matteo S．Carlino 等亦對(duì) BRAF 抑制劑的耐藥機(jī)制進(jìn)行了進(jìn)一步的探討,。MEKl 突變?yōu)?BRAF 抑制劑可能的耐藥機(jī)制,，通過對(duì) 3 個(gè)研究數(shù)據(jù)的 123 例患者的回顧，他們發(fā)現(xiàn)治療前存在 MEKP124 突變的患者接受 BRAF 抑制劑的治療有效率及 PFS 時(shí)間均明顯劣于野生型患者,，分別為 33%vs71%,。3.1 個(gè)月 vs 4.8 個(gè)月。通過對(duì) BRAF 突變細(xì)胞系的研究亦發(fā)現(xiàn),，與 MEK 野生型細(xì)胞系相比,，存在 MEKP124 突變的細(xì)胞系對(duì) BRAF 抑制劑 Dabrafenib 敏感性差，但對(duì) ERK 抑制劑則敏感性相當(dāng),。這為 BRAF 抑制劑耐藥患者的進(jìn)一步治療,，提供來了方向。

三,、化療藥物的進(jìn)展

隨著 PD-1 單抗,、CTLA-4 單抗、BRAFi 和 MEKi 這些新藥的問世,，化療有可能逐漸退出歷史舞臺(tái),。但這些藥物在中國(guó)均未上市，且費(fèi)用不菲,。因此在現(xiàn)階段,，化療對(duì)于中國(guó)黑色素瘤患者來說還是一項(xiàng)重要的治療手段。

本次會(huì)議更新了白蛋白紫杉醇與達(dá)卡巴嗪對(duì)照的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究的生存結(jié)果,，共人組 529 例患者,，隨機(jī)接受白蛋白紫杉醇 150mg/m2，dl,，8,，15 使用，每 28 天重復(fù)和 DTIC l000mg/m2,，dl,，每 21 天重復(fù)。結(jié)果顯示白蛋白紫杉醇的 PFS 為 4.8 個(gè)月，優(yōu)于 DTIC 組的 2.5 個(gè)月,，P=0.044,，總生存時(shí)間分別為 12.6 和 10.5 個(gè)月，P=0.27,，但亞組分析顯示 >65 歲,，MIC 期和 LDH 升高的白蛋白紫杉醇治療患者在 OS 方面更獲益。

另有一項(xiàng)Ⅱ期臨床報(bào)道了 Pazopanib 聯(lián)合紫杉醇在進(jìn)展期黑色素瘤的療效,，ORR 達(dá) 40%,，疾病控制率為 89%，6 個(gè)月的 PFS 為 70%,，1 年 OS 43%,，不良反應(yīng)耐受良好。顯示了 pazopanib 聯(lián)合紫杉醇較好的臨床應(yīng)用前景,。

四,、術(shù)后輔助治療的新契機(jī)

大劑量干擾素是目前被證明唯一能延長(zhǎng)高危皮肽黑色素瘤 RFS 的輔助治療模式，而 Ipi 是近 30 年中唯一被證實(shí)能延長(zhǎng)晚期黑色素瘤生存的藥物,，在輔助治療方面 Ipi 是否也能延長(zhǎng)術(shù)后患者 RFS 和總生存,？本次大會(huì)報(bào)道的 E18071 研究對(duì)此做出了解答。

Alexander M．Eggermont 教授報(bào)道了這項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究的結(jié)果,。該研究共人組了 951 例Ⅲ期術(shù)后患者,，按 1:1 分別接受治療組 (n=475) Ipi l0mg/kg 3W×4 周期，后轉(zhuǎn)為每 3 月一次的維持治療至 3 年或復(fù)發(fā),、毒性無法耐受,，或者對(duì)照組(n=476) 接受安慰劑治療。Ipi 組的 RFS 時(shí)間為 26.1 月,，優(yōu)于安慰劑組的 17.1 個(gè)月,，P=0.0013，目前尚未獲得 OS 時(shí)間,。但 Ipilimumab 治療組的不良反應(yīng)顯著,，52% 的患者因不良反應(yīng)停藥,，5 例患者死于藥物毒性,。

雖然該項(xiàng)研究在 RFS 方面得到了陽性結(jié)果，但是該研究未和現(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)治療干擾素作為對(duì)照,，且與既往的 E1684,，E1690 和 E1694 試驗(yàn)中高劑量干擾素的 RFS 時(shí)間相仿，因此目前還不能完全肯定 Ipi 的輔助治療作用,，需等待 Ipi 或抗 PD-I 單抗與干擾素對(duì)照的Ⅲ期研究結(jié)果,。

總之，今年有關(guān)黑色素瘤治療領(lǐng)域的研究進(jìn)展主要體現(xiàn)在以下方面：首先，免疫靶向治療已成為目前黑色素瘤治療中的翹楚,，特別是抗 PD-1 單克隆抗體 MK-3475 和 BMS-936558,，平均有效率 40% 左右，而且有 17% 左右的完全緩解率,，有效患者的 PFS 將近 2 年,，把晚期黑色素瘤的治療推到了一個(gè)新的高度，腫瘤組織是否表達(dá) PD-LI 和療效的關(guān)系存在爭(zhēng)議,，如何甄別那些可能獲益的患者是下一步研究重點(diǎn),；

其次，免疫靶向治療在輔助治療方面初露頭角,，但這些新興藥物在輔助治療方面的作用還有待確證,。正如一位黑色素瘤學(xué)者所說“the best isyet to come”，我們相信未來黑色素瘤的治療將會(huì)好戲連連,。