葉酸及維生素 B12 缺乏是巨幼紅細(xì)胞貧血的主要病因,。

如今,，因?yàn)轱嬍橙狈?dǎo)致的巨幼紅細(xì)胞貧血大部分可以被糾正，而一些藥物卻可以通過(guò)干擾葉酸及維生素 B12 代謝導(dǎo)致巨幼紅細(xì)胞貧血,。

下面就來(lái)讓我們來(lái)看一下 NEJM 的文章,，學(xué)習(xí)具體有哪些藥物可導(dǎo)致包括巨幼紅細(xì)胞貧血在內(nèi)的臨床疾病。臨床醫(yī)師用到這些藥物時(shí),，要引起足夠的警惕,。

嘌呤及嘧啶類(lèi)似物及拮抗劑作為腫瘤治療、免疫抑制,、抗病毒等藥物得到廣泛應(yīng)用,。由于胸苷酸合成酶抑制劑作用不可逆，又被稱(chēng)為「自殺底物」,。

這一類(lèi)分子包括氟尿嘧啶和 5- 氟脫氧尿苷,。兩種都可以在細(xì)胞中摻入 5- 氟脫氧尿苷，從而抑制胸苷酸合成,?？勾x藥物拮抗嘌呤或嘧啶，摻入到合成中的 DNA,，從而抑制細(xì)胞周期 S 期的 DNA 合成,。

參與胸腺核苷酸生物合成的二氫葉酸還原酶可作為抗腫瘤藥物的靶點(diǎn)。此通路也適用于抗菌藥物,，如磺胺類(lèi)藥物,。

硫唑嘌呤：免疫抑制劑，用于器官移植,、自身免疫性疾病及炎癥性腸病,。

霉酚酸酯：免疫抑制劑，用于預(yù)防器官移植排斥,，阻斷磷酸肌醇脫氫酶從而抑制嘌呤合成,；

甲氨蝶呤：二氫葉酸還原酶的直接抑制劑,，通過(guò)阻斷葉酸代謝間接抑制嘌呤合；

別嘌呤醇：用于治療高尿酸血癥,，可抑制黃嘌呤氧化還原酶,。

培美曲塞：葉酸類(lèi)似物，能抑制多種參與嘌呤和嘧啶合成的酶（胸苷酸合成酶,、二氫葉酸還原酶,、甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶及氨基咪唑 -4- 甲酰胺），常用于治療各種實(shí)體腫瘤,，包括間皮瘤,、肺癌、結(jié)腸癌,、乳腺癌,、頭頸部腫瘤。使用亞葉酸可以降低培美曲塞的毒性而不影響其療效,。

嘧啶合成抑制劑也用于中,、重度活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎,。

來(lái)氟米特：來(lái)氟米特及其代謝物特立氟胺,，已批準(zhǔn)用于多發(fā)性硬化，從而抑制雙氫乳清酸酯脫氫酶,。來(lái)氟米特可抑制 T 細(xì)胞應(yīng)答和誘導(dǎo) CD4 細(xì)胞從 Th1 型（促炎型）轉(zhuǎn)變?yōu)?Th2 型,。該過(guò)程可以調(diào)節(jié) T 細(xì)胞參與許多與疾病相關(guān)炎癥反應(yīng)。

氧化亞氮：為一種麻醉用氣體,，越來(lái)越多被當(dāng)作消遣性毒品廣泛應(yīng)用,，可通過(guò)阻斷維生素 B12 從還原形式轉(zhuǎn)化為氧化形式，引起巨幼紅細(xì)胞貧血,。

在細(xì)胞質(zhì)中,，甲硫氨酸合酶需要通過(guò)還原形式的維生素 B12（甲鈷胺）轉(zhuǎn)化為同型半胱氨酸甲硫氨酸。與此過(guò)程相反,，在線粒體中,，氧化形式的維生素 B12（5′- 腺苷鈷胺素輔酶）將甲基丙二酰輔酶 A（CoA）轉(zhuǎn)化為琥珀酰輔酶 A。

在線粒體中,，氧化亞氮可抑制甲基丙二酰輔酶 A 變位酶的活性，導(dǎo)致甲基化反應(yīng)和 DNA 合成受阻,。

酒精攝入與巨幼細(xì)胞性貧血的發(fā)生有關(guān),，比如酗酒的人通常習(xí)慣于低葉酸飲食，同時(shí),，酒精也可抑制葉酸的腸道吸收,、影響葉酸的代謝利用和肝臟對(duì)葉酸的攝取和儲(chǔ)存,。

一般認(rèn)為酒精不是通過(guò)二氫葉酸還原酶途徑發(fā)揮上述作用，而是通過(guò)作用于腸粘膜,，干擾葉酸和維生素 B12 的吸收,。維生素 B12 的吸收障礙，可能是由于對(duì)胃黏膜的直接毒性作用,，進(jìn)而減少了壁細(xì)胞中內(nèi)因子的產(chǎn)生,。

乙醇同樣可對(duì)骨髓中造血祖細(xì)胞的成熟產(chǎn)生影響，這是由于乙醇可抑制 10- 甲酰四氫葉酸脫氫酶,，此結(jié)論已在多個(gè)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得到證實(shí),。

口服避孕藥：影響葉酸吸收的機(jī)制尚存在爭(zhēng)議。

避孕藥可以部分抑制腸道多聚谷氨酰胺形式的葉酸降解,。這也許可以解釋為什么使用避孕藥的婦女,，在發(fā)生嚴(yán)重由于葉酸缺乏所致的臨床癥狀之前葉酸水平是正常的，嚴(yán)重的臨床癥狀通常需要葉酸攝入不足或吸收不良等原因與避孕藥效應(yīng)疊加之后才會(huì)產(chǎn)生,。

抗驚厥藥并不是巨幼細(xì)胞性貧血比較常見(jiàn)的病因,，這是因?yàn)槲改c道對(duì)葉酸等重要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收具有巨大的儲(chǔ)備能力。因此,，只有當(dāng)一些額外因素顯著影響了葉酸的吸收和攝取,，才會(huì)使患者出現(xiàn)明顯的貧血及其他問(wèn)題。

葉酸在血液中的運(yùn)輸需要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的協(xié)助,。阿司匹林能夠降低葉酸與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的親和力,。

與之類(lèi)似，苯妥英及其他抗癲癇藥物與葉酸結(jié)構(gòu)相似,，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白來(lái)減少葉酸的轉(zhuǎn)運(yùn),，引起血清葉酸水平降低。

苯妥英鈉及其他抗驚厥藥物：接受苯妥英鈉及其他抗癲癇藥的的人葉酸水平顯著降低,，與之不同的是服用避孕藥的婦女則不會(huì)出現(xiàn)葉酸水平降低,。

非那西丁：似乎不會(huì)對(duì)葉酸代謝途徑產(chǎn)生任何影響,，也不會(huì)影響葉酸的排泄,。大多數(shù)抗癲癇藥物可增加肝微粒體酶的活性，該作用使葉酸利用增加,，從而導(dǎo)致血清葉酸水平降低,，同時(shí)，也可激活肝藥酶,，使葉酸的分解增加,。

此外，抗癲癇藥物會(huì)顯著減少葉酸在腸道中的吸收,。腸粘膜吸收葉酸轉(zhuǎn)運(yùn)主要依賴(lài)主動(dòng)運(yùn)輸過(guò)程,，甲基四氫葉酸比其他形式的葉酸更容易吸收也證明了這一點(diǎn),。

由于多種抗癲癇藥作用機(jī)制各不相同，這些藥物對(duì)腸粘膜吸收葉酸的直接效應(yīng)也不太可能完全一樣,，比如可通過(guò)繼發(fā)性主動(dòng)運(yùn)輸,，包括「溶劑拖曳」（水分子通過(guò)滲透被重吸收時(shí)葉酸可隨水分子一起被轉(zhuǎn)運(yùn)，而不是通過(guò)離子通道或離子泵）,、鈉交換及腸道 ATP 酶的作用,。

由于抗癲癇藥物與葉酸結(jié)構(gòu)的相似性，提示這些藥物治療作用的部分機(jī)制也可能是由于其作為葉酸類(lèi)似物的活性,。值得注意的是,，苯妥英鈉及其他抗癲癇藥物已被發(fā)現(xiàn)可以引起免疫抑制，甚至骨髓抑制,。

此外,，有報(bào)道顯示癲癇患者應(yīng)用葉酸后癲癇發(fā)生頻率增加，低葉酸水平與控制癲癇得到更好的控制有關(guān),。

不同物種的二氫葉酸還原酶對(duì)某些葉酸類(lèi)似物親和力不同,，一些葉酸類(lèi)似物根據(jù)這一原理發(fā)揮治療作用。

甲氧芐氨嘧啶,、乙胺嘧啶：可分別用來(lái)治療各種細(xì)菌及原蟲(chóng)感染,。甲氧芐氨嘧啶在結(jié)構(gòu)上與葉酸差別較大，生化證據(jù)顯示,，這種結(jié)構(gòu)上的差異使其與細(xì)菌二氫葉酸還原酶親和力最大,，而與哺乳動(dòng)物二氫葉酸還原酶親和力最小。

甲氧芐氨嘧啶結(jié)合的二氫葉酸還原酶表位與甲氨蝶呤不同,，僅在特殊情況（如感染人類(lèi)免疫缺陷病毒的患者同時(shí)應(yīng)用其他 DNA 抑制劑時(shí)）下才會(huì)干擾人類(lèi)酶的作用,。

甲氧芐氨嘧啶及乙胺嘧啶常與磺胺類(lèi)藥物合用?；前奉?lèi)藥物是對(duì)氨基苯甲酸的拮抗劑,，對(duì)氨基苯甲酸是微生物葉酸的前體形式，不存在于人體內(nèi),。

接受甲氧芐氨嘧啶和乙胺嘧啶治療的患者,，因 DNA 合成受抑而發(fā)生巨幼紅細(xì)胞改變，亞葉酸鈣在不影響藥物抗菌活性的情況下,，能完全逆轉(zhuǎn)這一效應(yīng),。

1. 高同型半胱氨酸血癥  最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。同型半胱氨酸是一種不存在于蛋白質(zhì)中,，具有神經(jīng)毒性的氨基酸,。其清除過(guò)程需要葉酸參與，其轉(zhuǎn)化為甲硫氨酸的過(guò)程受維生素 B12 的調(diào)節(jié)。

有研究顯示同型半胱氨酸在神經(jīng)再生和凋亡的調(diào)節(jié)中起重要作用,。其升高與多種病理過(guò)程有關(guān)，包括心血管疾病,、胎兒神經(jīng)管缺陷,、多種神經(jīng)退行性疾病、宮內(nèi)發(fā)育遲緩,。

2. 抑郁癥  機(jī)制為影響如單胺代謝產(chǎn)物等神經(jīng)遞質(zhì)的合成,。

治療的關(guān)鍵是查明病因，確定引起患者巨幼紅細(xì)胞貧血的藥物是否必須應(yīng)用,，有無(wú)其他藥物可以替代,。如果必須要應(yīng)用引起患者巨幼紅細(xì)胞貧血的藥物時(shí)，應(yīng)確?；颊邤z入保充足葉酸和維生素 B12,，這兩種維生素均可通過(guò)口服補(bǔ)充。

無(wú)論何種藥物或特定機(jī)制引起巨幼紅細(xì)胞貧血,，正確理解導(dǎo)致巨幼紅細(xì)胞貧血發(fā)生所涉及的相關(guān)受阻生物化學(xué)過(guò)程十分關(guān)鍵,，找到出現(xiàn)異常的關(guān)鍵位置，使用藥物加以糾正,。使用任何可以導(dǎo)致 DNA 合成障礙的藥物時(shí),，醫(yī)師都應(yīng)警惕這些藥物潛在的副作用。

嘌呤,、嘧啶類(lèi)似物或葉酸拮抗劑等起效快的藥物有可能會(huì)迅速導(dǎo)致貧血,，而起效較慢抑制劑導(dǎo)致巨幼紅細(xì)胞貧血的發(fā)生也會(huì)較慢。

如果藥物導(dǎo)致貧血的機(jī)制與葉酸及維生素 B12 缺乏無(wú)關(guān),，補(bǔ)充這些維生素將不能糾正貧血,。例如這些效應(yīng)處于下游，則只有將該藥物從治療方案中去除,，才有可能糾正貧血,。如有可能，使用除作用于葉酸拮抗途徑以外的藥物來(lái)治療疾病,。

因此,，影響葉酸及維生素 B12 代謝的藥物可對(duì)身體機(jī)能產(chǎn)生諸多改變，早期認(rèn)識(shí)這些藥物的副作用是預(yù)防不可逆并發(fā)癥的關(guān)鍵,。

編輯：張躍奇