雖然現(xiàn)在已有多種新型口服抗凝藥（NOACs）上市，但因其價格昂貴,，在不少方面仍缺乏證據(jù),，臨床使用受到較大限制。華法林雖屬于經(jīng)典口服抗凝藥,，但在很多方面,，仍然有其不可取代性。只是,，由于華法林本身的一些特點,，導(dǎo)致它的臨床使用嚴重不足，影響了療效的發(fā)揮,。

對于如何更好地使用華法林,，在保證療效的同時盡可能減少副作用，是很多臨床醫(yī)生關(guān)注的話題,。8月8日,，在2015年中國心臟大會上，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院王吉云教授針對這一問題做了較為詳細的解答。王教授從臨床角度出發(fā),，就如何用好華法林介紹了一些實用的臨床經(jīng)驗和注意事項,。以下是本次報告的重點總結(jié)。

作為經(jīng)典口服抗凝藥,，華法林最主要的作用機制是抑制多種關(guān)鍵凝血因子（II,、VII、IX,、X因子）的合成,，而發(fā)揮抗凝效應(yīng)。其作用特點是起效慢,，因為代謝已合成的凝血因子需要一個過程,，這些凝血因子的促凝效應(yīng)不會立即消失。同時,，華法林的抗凝效應(yīng)消失也較慢,。一旦出現(xiàn)出血問題，即使給予維生素K,，抗凝作用的消失也需要一段時間,。

另外，在華法林使用初期,，不僅抑制凝血因子II,、VII、IX,、X合成,，也可以抑制蛋白C和蛋白S合成。蛋白C和蛋白S是體內(nèi)非常重要的天然抗凝物,。華法林使用初期,，可能導(dǎo)致這些天然抗凝物的水平一過性下降，產(chǎn)生一過性的高凝狀態(tài),。所以,，華法林使用初期要與低分子量肝素（LMWH）合用，直到華法林起效,，INR達標,，才停用LMWH。這一方面是為了快速起效,，一方面是為了預(yù)防華法林使用初期的一過性促凝效應(yīng),，消除血栓風(fēng)險一過性增高的不良影響。理解了這一點,，才能在華法林使用過程中更加積極地應(yīng)用LMWH,，直到完全過渡到華法林,。

盡管與肝素相比，LMWH發(fā)生肝素誘導(dǎo)血小板減少癥（HIT）的風(fēng)險明顯降低,，但仍然有一定的發(fā)生率,。相反，華法林在這一點上,，沒有HIT的風(fēng)險,。值得一提的事，華法林是一種口服制劑,，除了NOACs外,，肝素、LMWH和磺達肝癸鈉均為注射制劑,，使用受到一定限制,。

從現(xiàn)階段看，華法林至少具有療效明確,、價格便宜,、可以口服的優(yōu)點，而且在很多方面仍然不可取代,，包括在冠心病,、嚴重腎功能障礙患者中具有不可超越的優(yōu)勢。故目前臨床所用的口服抗凝藥中,，使用最多的依然是華法林,。

目前華法林的主要臨床應(yīng)用領(lǐng)域包括房顫血栓預(yù)防（尤其是左心耳血栓預(yù)防）、深靜脈血栓（DVE）預(yù)防與治療,、肺栓塞（PE）預(yù)防與治療,、心腔內(nèi)血栓（如左心室血栓）預(yù)防與治療,、心臟瓣膜置換術(shù)后,。

雖然目前已有左心耳封堵術(shù)，但瓣膜病房顫患者的血栓來源多樣,，如瓣膜本身附著血栓,，故僅僅處理左心耳遠遠不夠。而且,，左心耳封堵術(shù)有很多不成熟之處,，進入臨床還有很長的路要走。因此,，抗凝藥仍然是預(yù)防房顫患者血栓栓塞的一種重要方法,。

心梗后室壁瘤形成，心腔內(nèi)血栓的預(yù)防和治療也是華法林使用較有證據(jù)的方面,。雖然NOACs可以有效預(yù)防非瓣膜病房顫患者的血栓,，但對于瓣膜病血栓的預(yù)防,、心臟瓣膜置換術(shù)后，NOACs證據(jù)缺如,，華法林反而更有證據(jù),。另外，DVT和PE的預(yù)防及治療也是華法林應(yīng)用的重要領(lǐng)域,。

王教授強調(diào),，華法林本身也有局限性，如由于遺傳因素,，個體差異大,；起效緩慢；需進行抗凝功能監(jiān)測,；藥代學(xué)不明確,，治療窗狹窄；與食物及藥物相互作用多,；有出血并發(fā)癥風(fēng)險等,。以上這些不足之處需要引起臨床醫(yī)生的重視，在使用中特別注意,，加強監(jiān)測,。

在臨床工作中，要個體化確定華法林劑量,。華法林用于房顫患者的血栓預(yù)防,，一般建議國際標準化比值（INR）在2~3之間，但也要根據(jù)患者的年齡,、合并癥,、合并用藥情況、冠心病置入支架等情況,，來具體滴定INR水平,。如果患者年齡較大、已經(jīng)置入支架,，采用雙聯(lián)抗血小板治療,，這時抗凝治療的INR需要調(diào)整到更低范圍，如2~2.2,。

一般而言,，INR監(jiān)測在口服華法林2~7天后。當然,，起始劑量不同,，監(jiān)測抗凝效果的時間也不一樣。由于基因多態(tài)性,，人種不同,，華法林的維持劑量不同,，但在早期，為了華法林快速起效,，使用的劑量偏大,。從臨床實踐看，華法林抑制凝血因子II,、VII,、IX、X合成有一定的時間要求,，即使使用大劑量華法林,，也需要幾天時間才能起效。例如,，華法林5 mg/d起始,，INR達標的時間可能提前，口服后4~5天時監(jiān)測,。

患者的起始劑量,、滴定情況不一樣，抗凝反應(yīng)有個體差異,，達標時間也不相同,。如果是老年人，合并臨床用藥的情況較多,，如使用非甾體類抗炎藥,，則華法林起始劑量要低，調(diào)整劑量要慢,，可能約2~4周才能INR達標,。

另外，對于老年人,、合并充血性心衰（CHF）,、肝功能異常者，要注意出血風(fēng)險,，調(diào)整劑量,，減量起始,。

在使用初期,，需要合用肝素或LMWH，一般選擇LMWH,，以避免華法林帶來的一過性高凝風(fēng)險,，待華法林發(fā)揮抗凝效果后，再停用肝素或LMWH,。

使用華法林一定要關(guān)注基因多態(tài)性,。實際上,，白種人和亞裔對其耐受劑量不同，中國人耐受的劑量較低,。即使是亞裔,、中國人，個體間耐受劑量的差異也非常大,?？傊A法林使用要高度個體化,。

華法林滴定到比較穩(wěn)定的狀態(tài)后,，要注意INR的波動性。一定要觀察新使用的其他藥物是否影響華法林的血藥濃度,。另外,，食用含維生素K較多的水果蔬菜，INR波動較大,，需要重新調(diào)整華法林的劑量,。

更重要的是，一些疾病狀態(tài),，如急性左心衰,，肝臟淤血比較嚴重，可能干擾華法林的代謝,，這時要注意,。另外，發(fā)熱,、腹瀉,、嘔吐等，維生素K合成明顯異常,，嚴重影響華法林的血藥濃度,，引起INR明顯波動。

總之,，使用華法林時,，需要更加關(guān)注藥物之間的相互作用，急性疾病的影響,，肝功能的影響,，尤其是中國人乙肝病毒攜帶者非常多，使用華法林時應(yīng)特別注意,。

在INR穩(wěn)定后,，一般1~3個月監(jiān)測一次。出血風(fēng)險較高,、病情復(fù)雜,、合并癥較多的患者,，在INR穩(wěn)定后，至少1個月監(jiān)測一次,。所有抗凝藥,，均需要監(jiān)測出血情況，包括顱內(nèi),、消化道,、泌尿系統(tǒng)、月經(jīng),、皮膚黏膜出血等,。要告訴患者養(yǎng)成良好的習(xí)慣，只要服用有可能引發(fā)出血的抗凝藥,、抗血小板藥物,，均要密切觀察出血情況。

華法林治療過程中,，INR連續(xù)多次測量均在治療目標之外,，方調(diào)整劑量。一次INR升高或降低不是調(diào)整華法林劑量的參考標準,，需要多次測量,，根據(jù)INR波動的情況和范圍，再調(diào)整劑量,。每次調(diào)整的幅度不要過大,，一般調(diào)整5~20%。

當然,，也需要根據(jù)患者的年齡等情況來考慮,。年輕患者，INR距離靶點較遠,，滴定的幅度可以較大,。某些老年患者，合并癥,、合并用藥的情況較多,，這時滴定的速度要慢些。

在臨床實踐中,，INR超范圍升高,，該如何處理？王教授給出下面一些處理意見,。INR在3~5之間,，無嚴重出血或急診手術(shù)者,，華法林減量或停用一次,。INR在5~9之間,，無出血者，停用華法林1~2天,，出血危險高者,，口服1~2.5 mg維生素K1（VK1）。急診手術(shù)或拔牙,，要求INR在24小時內(nèi)下降者,，則口服2~5 mg VK1；24小時INR仍高者,，額外給予1~2 mg VK1,。INR大于9，無嚴重出血者,，口服3~5 mg VK1,；24~48小時INR仍高者，額外給予VK1,。INR大于20者,，靜脈緩慢給予10 mg VK1。如果患者出現(xiàn)嚴重出血,，需要給予新鮮血漿,、凝血酶原復(fù)合物濃縮物，必要時每12小時額外給予VK1,，進一步抑制凝血因子合成,。

王教授特別強調(diào)，患者INR飆升非常高,，一般是因為沒有及時監(jiān)測,，沒有根據(jù)病情變化而及時調(diào)整華法林用量。

至于起搏器置入前華法林的使用問題,，王教授特別予以了說明,。既往在起搏器置入前，一般要停用華法林,，用LMWH橋接抗凝,。但最新的大型隨機對照臨床研究和薈萃分析則顯示，對于準備置入起搏器的患者,，不停用華法林,，而是將INR控制在有效的治療窗之內(nèi)，一般控制在2.5之內(nèi),，出血風(fēng)險并不增高,。對于這樣的患者，如果停用華法林，而用LMWH橋接抗凝,，出血風(fēng)險反而明顯高于不停用華法林的人群,。

王教授指出，臨床實踐中也有很多這樣的出血教訓(xùn)?，F(xiàn)在指南已經(jīng)明確說明,，置入起搏器的患者不要進行橋接抗凝。

同樣,，對于接受射頻消融治療的房顫患者,，圍術(shù)期處理中也不需橋接抗凝，而是華法林直接過渡手術(shù),?！?/p>

總結(jié)

在報告的最后，王教授強調(diào),，由于華法林價格便宜,，代謝不依賴于腎功能，在冠心病,、嚴重腎功能障礙患者中的使用仍然有一定的優(yōu)勢,，目前仍是國內(nèi)一種重要的口服抗凝藥。如果患者服用華法林,，INR很穩(wěn)定,，應(yīng)該繼續(xù)華法林抗凝治療。確實,，華法林本身有一定的缺陷,，某些人群中INR波動非常大。即使患者INR控制得很好,，在某些疾病或藥物的影響下,，INR也會出現(xiàn)波動。

在使用華法林的過程中,，需要監(jiān)測INR,，還要教育患者監(jiān)測出血。因為一旦發(fā)生出血,，患者的預(yù)后就會急劇惡化,。另外，要掌握出血并發(fā)癥的處理,。服用華法林后出血,，盡管抗凝效應(yīng)消失較慢，但它的優(yōu)勢是有拮抗劑可用,。NOACs的拮抗劑還在研究之中,，真正進入臨床使用,，尚需一定的過程。因此可以說,，華法林在未來仍有很大的臨床價值,，掌握正確的使用方法，規(guī)范,、優(yōu)化使用,，可以最大程度地發(fā)揮華法林的作用,，同時將不良反應(yīng)降至最少,。