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當一名不明原因發(fā)熱患者在治療過程中出現(xiàn)下圖這些皮疹時,，你能辨別出這些皮疹是什么嗎,？你是如何診斷不明原因發(fā)熱（PUO）？其鑒別診斷包括哪些,？
近期,，The Lancet 雜志介紹了一例倫敦皇家自由醫(yī)院的不明原因發(fā)熱診斷病例，一起來學(xué)習(xí)他們是如何診療該病例的,。 
病例資料
患者男，76 歲，因發(fā)熱和全血細胞計數(shù)異常而前往醫(yī)院急診科就診,。
患者主訴發(fā)熱 6 周,，最高體溫 39℃。就診前 2 周,，患者出現(xiàn)發(fā)熱伴嗜睡,、定向障礙和盜汗。無咳嗽,、咯血,，無尿頻、尿急,、尿痛等泌尿系癥狀,，無大便形狀或習(xí)慣改變，無胃腸道出血癥狀,。自患病以來,，患者食欲差，體重減輕 10 Kg,。
既往史：平素身體健康,，既往從未住院。
個人史：既往在核醫(yī)學(xué)科擔(dān)任醫(yī)院物理師,，已退休,。熱衷于運動，現(xiàn)為瑜伽教練,。吸煙多年,，平均 2-3 支 / 天，已戒煙,。近期曾前往法國,。
婚姻史：離異。
家族史：母親患有「乳腺癌」,；女兒在 33 歲時診斷為「非霍奇金淋巴瘤」,。
治療史：無處方用藥。間歇服用撲熱息痛和布洛芬,。無中草藥用藥史,。無過敏史。
體格檢查：口腔溫度 38.1℃,。心率：85 次 / 分,，律齊。血壓：118/70 mmHg,。呼吸頻率：20 次 / 分,。血氧飽和度：呼吸室內(nèi)空氣下 98%。
體型正常，面色蒼白,，精神良好,，結(jié)膜蒼白。右側(cè)頸前區(qū)觸及兩個淋巴結(jié),，腹股溝兩側(cè)有圓硬結(jié)節(jié),。無杵狀指、黃疸,、紫紺或皮疹,。
系統(tǒng)檢查：心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)檢查無異常,。胃腸道檢查無其他異常,。
診斷
問題 1. 下圖為患者的胸部 X 片，根據(jù)患者的病史,、體征和胸部 X 線表現(xiàn),，該患者最可能的診斷是什么？
A. 肺結(jié)核 B. HIV 血清轉(zhuǎn)換期 C. 白血病 D. 結(jié)節(jié)病 E. 非霍奇金淋巴瘤 
分析：正確答案是非霍奇金淋巴瘤,。該患者在就診初期時發(fā)現(xiàn)血細胞計數(shù)異常,，提示白血病或 NHL 診斷的可能性更大，淋巴結(jié)腫大的存在更支持 NHL,。
非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一組起源于淋巴組織（主要為淋巴結(jié)）,，具有高度異質(zhì)性的惡性腫瘤。其易感因素包括染色體易位,、感染,、環(huán)境因素和免疫缺陷。
根據(jù) WHO 的分類標準,，NHL 分為 B 細胞和 T 細胞性腫瘤,，其中 B 細胞腫瘤約占 90%。
NHL 患者的臨床癥狀各異,，但通常包括：
1. 淋巴結(jié)腫大：無痛性,、緩慢增大（根據(jù)淋巴瘤的類型不同有差異） 2. 「B 癥狀」包括體溫 >38℃、盜汗以及 6 個月內(nèi)體重減輕 >10%（注意患者就診時體重下降不常見）,，疾病可累及骨髓,，常與全血細胞減少相關(guān),。
肺結(jié)核是重要的鑒別診斷,，但缺乏典型癥狀（如咳嗽和咯血）或典型的胸部 X 線改變（如上胸部主要為結(jié)節(jié)性改變、空洞或?qū)嵶儯?，該診斷可能性較小,。
同時要警惕進行 HIV 血清學(xué)檢測，因為 HIV 血清轉(zhuǎn)換期可表現(xiàn)為發(fā)熱、體重下降或淋巴結(jié)腫大,，但該患者血細胞計數(shù)異常,，可能為潛在血液系統(tǒng)腫瘤。
結(jié)節(jié)病為多系統(tǒng)炎癥性疾病,，以非干酪性肉芽腫為特征,。病因不詳，但患者可出現(xiàn)全身癥狀,，如發(fā)熱,、嗜睡、體重減輕和食欲減退,。
該患者的胸部 X 線缺乏典型的雙側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大表現(xiàn),。此外，結(jié)節(jié)病不常出現(xiàn)在該年齡段的患者中,。
臨床上,，該例患者出現(xiàn)的臨床癥狀常稱為「不明原因發(fā)熱」。該例患者隨后還進行了一些其他選擇性的檢查,。
檢查 1
檢查 2：
外周血涂片提示：有核紅細胞（紅色箭頭）,、淚滴狀紅細胞（綠色箭頭），這些特征高度提示腫瘤浸潤骨髓,。
問題 2. 下列哪項檢查不推薦作為一線檢查,？
A. 病毒學(xué)篩查，包括 HIV,、HBV 和 HCV B. 同位素骨掃描 C. 骨髓活檢 D. 頸部,、胸部、腹部及盆腔 CT 增強掃描
分析：正確答案是 B,。
骨掃描不推薦作為一線檢查,。雖然骨掃描可用于評價腫瘤疾病是否存在骨髓累及，但是在該病例中并不適合作為一線檢查,。
NHL 的診斷依賴于組織學(xué)診斷和疾病分期,。組織可通過合適的組織活檢獲得，如：手術(shù)切除淋巴結(jié)活檢,、骨髓活檢（適合于疾病分級）,。
該患者淋巴瘤的臨床表現(xiàn)不常見，表現(xiàn)為全血細胞減少和血涂片提示骨髓浸潤,。結(jié)外淋巴瘤約占 10%,，因此在該病例中骨髓活檢可提供組織學(xué)診斷。
CT 檢查非常重要,，可有助于明確淋巴結(jié)活檢的位置以及疾病分期,。
同時,，有必要進行 HIV 血清學(xué)檢測，因為 HIV 陽性患者中淋巴瘤發(fā)病率增高,。
HBV 血清學(xué)檢查對于那些可能接受利妥昔單抗治療的淋巴瘤患者來說是重要的,，因為曾有報道稱患者在治療過程中出現(xiàn)病毒再激活。
對表現(xiàn)為局部癥狀的患者,，可能需要進行其他特異性檢查：消化道癥狀可能需要進行內(nèi)鏡檢查,；中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀應(yīng)進行頭部 CT 或 MRI 檢查，后續(xù)進行腦脊液分析,。
檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn),，該名患者 HIV 抗體 1 和 2、以及 P24 抗原檢測為陰性,。
CT 掃描圖
 
CT 掃描提示小范圍淋巴結(jié)腫大,。
組織學(xué)診斷 1
在 HE 染色、20 倍放大鏡下可見：骨髓細胞明顯增多,。正常的骨髓結(jié)構(gòu)消失,，被細胞浸潤。
組織學(xué)診斷 2
HE 染色,、400 倍放大鏡下可見：異常的,、中等至大細胞多形浸潤，缺乏正常的造血元件,。
患者診斷為 NHL,，彌漫大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL）。
DLBCL 是最常見的 NHL 類型,，約占 30%,。
DLBCL 疾病進展快，常表現(xiàn)為無痛性膨脹,，為淋巴小團侵入組織所致,。
依據(jù)起源細胞的不同分為不同的亞型，這指導(dǎo)疾病的治療并影響預(yù)后,。分類方法包括改良版 Ann Arbor 分期系統(tǒng)和風(fēng)險分層,。
IPI 分數(shù)（每項風(fēng)險因素 1 分）：年齡 >60 歲；乳酸脫氫酶增高,；美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)評分 >2,；2 個或以上淋巴結(jié)外病灶；Ann Arbor III 或Ⅳ期,。
Ann Arbor 分期：
問題 3. 要評價該患者的彌漫大 B 細胞淋巴瘤,，下面該進行的兩項相關(guān)檢查是什么？
A. 單光子發(fā)射計算機斷層掃描（SPECT） B. 氟（18F）脫氧核糖正電子發(fā)射斷層掃描（FDG PET） C. 多門探測掃描（MUGA） D. 肺功能測試
分析：正確答案為 B,、C,。
FDG PET CT 和 MUGA 掃描,。PET CT 用于對使用了 FDG 的淋巴瘤進行疾病分期,，其可反映出代謝活動增強的位置,，這些位置指示著活性淋巴瘤。
在化療過程中,，PET CT 也有影像學(xué)作用,，可用于評估患者對治療的反應(yīng)及預(yù)后。
MUGA 掃描用于在化療前評估患者的心臟射血分數(shù),，因為在 DLBCL 治療方案中,，蒽環(huán)類藥物有潛在的心臟副作用。
SPECT CT 不適合,，因在淋巴瘤的分期和重新分期中 FDG 是必須的,，而 FDG 可被 PET 機器很好的發(fā)現(xiàn)。由 FDG 釋放的放射并不很好的適用于 SPECT 機器,。
其他放射性示蹤劑如 67 鎵可用于 SPECT,，但對淋巴瘤的分期和重新分期并不如 FDG PET 準確和敏感。
PET-CT 掃描圖
PET CT 發(fā)現(xiàn),，脾和整個骨骼都有彌散性示蹤劑吸收,。這與彌散性骨髓浸潤和全血細胞減少的臨床表現(xiàn)一致。
治療
明確診斷后,，對患者進行了化療,。化療是目前 NHL 的主要治療方法,。
標準的化療方案是 CHOP 方案（環(huán)磷酰胺,、阿霉素、長春新堿,、潑尼松）,。對 DLBCL 患者，R-CHOP 方案（CHOP 方案基礎(chǔ)上聯(lián)合利妥昔單抗,，為針對 CD20+ 細胞的嵌合型抗體）療效好,，改善緩解。
1. 疾病早期的治療
目前的數(shù)據(jù)表明,，對于非巨塊型 DLBCL,，給予 6-8 次的 CHOP 方案治療或在累及區(qū)域放射治療后進行 3-4 次的 CHOP 方案治療仍是一線治療。
2. 進展期疾病的治療
CHOP 方案仍為一線治療,，隨訪 14 年的數(shù)據(jù)提示其應(yīng)答率為 45-62%,，治愈率為 32%（Ⅱ期巨塊型，Ⅲ期和Ⅳ期）,。
更新更復(fù)雜的方案也有提議,，如 M-BACOD（甲氨蝶呤,、多柔比星、環(huán)磷酰胺,、長春新堿,、博來霉素和潑尼松），但是與 CHOP 方案比較,，在 6 年的隨訪后無證據(jù)提示其優(yōu)于 CHOP 方案,。
3. 難治性原發(fā)性疾病的治療
大約 10% 的 DLBCL 患者對誘導(dǎo)化療無應(yīng)答。這些患者預(yù)后較差,。對被認為是化療敏感,、部分應(yīng)答的患者，可提供高劑量化療及自體干細胞支持,。
4. 治療后進展
在給予 R-CHOP 方案聯(lián)合化療后不久,，患者又再次收入急診科。此次患者出現(xiàn)干咳,、發(fā)熱和皮疹,。
體格檢查發(fā)現(xiàn)：患者面色發(fā)紅、精神差,，體溫 38.5℃,，心率 110 次 / 分，氧飽和度 97%（室內(nèi)）,。除了左脅腹有皮疹外,，無其他異常。與患者第一次入院相比,，患者胸部 X 片無改變,。
如下圖所示，體格檢查發(fā)現(xiàn)患者左脅腹有凸起,、非發(fā)熱性紅斑,。
血液學(xué)檢查
問題 4. 根據(jù)患者皮疹的出現(xiàn)，最合適的經(jīng)驗性用藥是什么,？
A. 更昔洛韋,，5 mg/kg 體重，靜脈滴注,，2/ 日,，連續(xù) 7 天 B. 更昔洛韋，500 mg,，口服,，3/ 日，連續(xù) 14 天 C. 阿昔洛韋,，400 mg,，口服,，5/ 日；潑尼松 40 mg,，口服,，1/ 日，連續(xù) 5 天 D. 阿昔洛韋,，5 mg/kg 體重,，靜脈滴注,，3/ 日,，連續(xù) 5 天 E. 美羅培南 1 g/ 日，聯(lián)合阿昔洛韋 800 mg,，口服,，5/ 日，連續(xù) 7 天
分析：正確答案是 E,，美羅培南 1 g/ 日聯(lián)合阿昔洛韋 800 mg,，口服，5/ 日,，連續(xù) 7 天,。
患者皮疹為典型的帶狀皰疹，應(yīng)該給予阿昔洛韋治療,。
根據(jù)患者的臨床癥狀和血液學(xué)檢查結(jié)果,，患者已出現(xiàn)敗血癥，因此應(yīng)該進行全面的敗血癥篩查來控制病情,，包括血培養(yǎng),、巨細胞病毒病毒血清學(xué)檢查和水痘帶狀皰疹拭子檢查。
在等待上述結(jié)果時,，應(yīng)該給予廣譜β內(nèi)酰胺類抗生素美羅培南治療,，覆蓋革蘭氏陽性、革蘭氏陰性菌和厭氧菌,。
此外,，因患者中性粒細胞數(shù)低于 0.1，應(yīng)給予粒細胞集落刺激因子（GCSF）治療,。
更昔洛韋可用于預(yù)防或治療移植術(shù)后免疫抑制狀態(tài)下的 CMV 感染,。
其他答案僅包括治療免疫抑制狀態(tài)下患者潛在的病毒感染，并未對敗血癥進行廣譜抗生素覆蓋治療,。
總結(jié)
1. 對不明原因發(fā)熱以及炎癥標志物升高的患者應(yīng)該考慮可能合并惡性腫瘤,。
2. 對鑒別診斷包含有淋巴瘤的患者，需要進行橫斷面檢查以確定活檢位置并進行組織學(xué)診斷,。
3. 正在接受化療的患者可能會出現(xiàn)與骨髓抑制相關(guān)的急性并發(fā)癥,。
小腫瘤和大腫瘤的癌性發(fā)熱有什么區(qū)別,？
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