周京敏

中華心血管病雜志2015年3期

心力衰竭(心衰)時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌激活,，特別是交感神經(jīng)過(guò)度激活會(huì)引起心率增快，以往認(rèn)為,，這是交感神經(jīng)興奮的后果,，是反映交感神經(jīng)興奮程度的標(biāo)志。

目前有證據(jù)表明心衰患者心率增快還有不利的一面,，可直接導(dǎo)致心肌耗氧增加,、冠狀動(dòng)脈(冠脈)血流減少(冠脈舒張期供血減少)、心室顫動(dòng)閾值降低(更易發(fā)生心室顫動(dòng))等會(huì)導(dǎo)致心衰的進(jìn)展,，是心衰進(jìn)展的制造者,。心率管理也因此成為了心衰治療中的重要內(nèi)容。

一,、心衰時(shí)心率增快的預(yù)后意義

CIBIS-Ⅱ研究^[1]中,，基線(xiàn)心率越快的慢性心衰患者，病死率和再住院率越高,。未接受β受體阻滯劑治療的安慰劑組患者,，1年病死率在心率<72次/min組、72～84次/min組和>84次/min組間遞增,，分別約為9%,、10%和14%。

CHARM研究^[2]中,，全因病死率和心血管病死及心衰惡化入院在心率57～64次/min組,、70～75次/min和80～91次/min組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,，且以心率80～91次/min組事件率最高。

這些心衰研究的回顧性分析顯示心率增快與預(yù)后有關(guān),。一項(xiàng)有關(guān)慢性心衰需永久起搏患者的研究則證實(shí)心室率過(guò)快可直接導(dǎo)致心功能損害,。該研究對(duì)12例患者行交叉對(duì)照研究，起搏頻率分別為55和75次/min,，3個(gè)月后評(píng)價(jià)心功能,。

結(jié)果證實(shí)起搏頻率75次/min組紐約心功能分級(jí)、血清B型利鈉肽水平,、超聲心動(dòng)圖心臟收縮和舒張功能等指標(biāo)明顯較起搏頻率55次/min組差^[3],。

二、降低心率對(duì)心衰的預(yù)后意義

β受體阻滯劑是降低心率最直接的藥物,，CIBIS-Ⅱ,、COPERNICUS和MERIT-HF等研究^[1,4,5]均證實(shí)β受體阻滯劑可明顯降低心衰患者的病死率和再住院率。目前各國(guó)心衰指南均將β受體阻滯劑推薦作為心衰的標(biāo)準(zhǔn)治療,，使用時(shí)遵循劑量遞增原則,，直達(dá)最大耐受量或靶劑量的原則。

通常認(rèn)為β受體阻滯劑對(duì)心衰的治療作用與拮抗交感神經(jīng)的過(guò)度激活有關(guān),，其作用涉及減慢心率,、抗心律失常、預(yù)防心肌細(xì)胞凋亡,、上調(diào)β受體功能和血管擴(kuò)張等多方面,。這是否提示β受體阻滯劑的劑量與對(duì)心衰的療效間存在著量效關(guān)系？

1.β受體阻滯劑劑量和預(yù)后：

MERIT-HF研究的事后分析根據(jù)患者第3個(gè)月時(shí)使用的琥珀酸美托洛爾劑量將患者分為低劑量組(<100 mg/d,，平均76 mg/d)和高劑量組(>100 mg/d,，平均192 mg/d)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組全因病死率,、猝死發(fā)生率和再住院率均較對(duì)照組改善,，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義^[6]。

CIBIS-Ⅱ研究的事后分析也發(fā)現(xiàn)死亡降低的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)在比索洛爾低,、中和高劑量組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,，分別為34%、67%和41%^[7],。提示β受體阻滯劑使用的劑量與臨床預(yù)后之間并不存在相關(guān)性,。

一項(xiàng)納入23個(gè)β受體阻滯劑治療心衰研究的薈萃分析進(jìn)一步揭示了β受體阻滯劑劑量、心率和心衰預(yù)后的關(guān)系,。該薈萃分析共納入19 209例患者,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑改善預(yù)后與β受體阻滯劑的劑量無(wú)關(guān)，而與心率降低的幅度有關(guān)，心衰患者心率每降低5次/min,，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低18%^[8],。

Cullington等^[9]前瞻性觀察了654例患者[左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<40%]β受體阻滯劑劑量、心率和心衰預(yù)后的關(guān)系,。該研究分別在研究開(kāi)始(即住院患者出院時(shí))和4個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)記錄心率的變化與β受體阻滯劑的劑量,，平均隨訪(fǎng)3年。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑的使用與否和心衰預(yù)后有關(guān),，使用者預(yù)后顯著改善,，但β受體阻滯劑的劑量與心衰預(yù)后無(wú)關(guān)。將患者分為低劑量組(達(dá)靶劑量的1%～33%),、中劑量組(33%～66%)和高劑量組(66%～100%),，3組間生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果還發(fā)現(xiàn)心率與心衰預(yù)后有關(guān),，心率<57次/min組和心率58～64次/min組生存率明顯高于心率65～74次/min組和心率>74次/min組,，以心率58～64次/min組最高(與心率<57次/min組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)。以上證據(jù)表明β受體阻滯劑治療時(shí),，治療達(dá)到的心率更為重要,。

臨床實(shí)踐中，部分患者接受β受體阻滯劑治療后,，或因血壓過(guò)低、乏力,、氣急加重等原因不能達(dá)到靶劑量而仍有心率增快,。對(duì)這些患者，進(jìn)一步降低心率是否進(jìn)一步獲益,？

依伐布雷定是竇房結(jié)細(xì)胞If電流通道的抑制劑,，可抑制4相內(nèi)向電流，使4相動(dòng)作電位自發(fā)除極曲線(xiàn)斜率降低,，從而使舒張期去極化速率延遲,，心率降低。由于心肌和血管不存在If電流通道,，依伐布雷定對(duì)心肌和血管沒(méi)有直接作用,。作為一個(gè)單純降低竇性心率的藥物，依伐布雷定提供了一個(gè)觀察進(jìn)一步降低心率能否進(jìn)一步改善心衰預(yù)后的機(jī)會(huì),。

SHIFT研究^[10,11]評(píng)價(jià)了依伐布雷定減慢心率對(duì)竇性心率>70次/min,，LVEF<35%的慢性心衰患者的治療效果。該研究是一前瞻性,、隨機(jī),、安慰劑對(duì)照的國(guó)際多中心研究，納入了6 558例患者，在包括β受體阻滯劑在內(nèi)的常規(guī)治療基礎(chǔ)上,，給予患者安慰劑或依伐布雷定治療,，中位隨訪(fǎng)22.9個(gè)月。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)依伐布雷定治療明顯降低了患者的心率(在第28天,、1年和研究結(jié)束時(shí)分別較對(duì)照組低了10.9,、9.1和8.1次/min)，心原性死亡和心衰的住院率低了18%,，并且獲益程度和心率降低幅度成正比,，基線(xiàn)心率>75次/min的患者全因病死率明顯降低。

三,、指南中有關(guān)心率控制的推薦

2012年歐洲急性和慢性心衰診療指南^[12]首次對(duì)心率控制給予了明確肯定與推薦：

(1)竇性心律,、LVEF≤35%、心率持續(xù)≥70次/min且癥狀持續(xù)(紐約心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí))的患者,，在已應(yīng)用循證劑量(或低于循證劑量的最大耐受劑量)的β受體阻滯劑,、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(或血管緊張素受體拮抗劑)和醛固酮受體拮抗劑后，應(yīng)考慮使用依伐布雷定降低心衰住院風(fēng)險(xiǎn)(Ⅱa類(lèi)推薦),。

(2)竇性心律,、LVEF≤35%、心率≥70次/min且不耐受β受體阻滯劑的患者,，可考慮使用依伐布雷定降低心衰住院風(fēng)險(xiǎn)(Ⅱb類(lèi)推薦),。2014年中國(guó)急性和慢性心衰診療指南也對(duì)心率控制給予類(lèi)似的定位和推薦，表明心率管理的重要性,。

四,、心率管理的前景

就心衰預(yù)后與β受體阻滯劑使用劑量無(wú)關(guān)而與心率降低有關(guān)的現(xiàn)象提出了以下問(wèn)題：

(1)已使用β受體阻滯劑治療且心率已達(dá)目標(biāo)范圍的患者，是否需要增加β受體阻滯劑的劑量至靶劑量,？

(2)已使用β受體阻滯劑最大耐受量但心率仍未達(dá)目標(biāo)范圍的患者,，如何處理？

(3)因各種原因不能使用或不能耐受β受體阻滯劑治療的患者,，是否需要或如何進(jìn)行心率管理,？

第一個(gè)問(wèn)題，2005年版美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)慢性心衰指南,、2007年版中國(guó)慢性心衰指南和2008年版歐洲急性和慢性心衰指南均推薦將β受體阻滯劑增加至靶劑量或最大耐受量(此后的指南更新均沿用這一推薦),，但其原因是制定這些指南時(shí)，所有關(guān)于β受體阻滯劑的研究均沒(méi)有預(yù)先考慮心衰患者個(gè)體反應(yīng),，包括心率的問(wèn)題,，也沒(méi)有預(yù)先考慮將心率變化與β受體阻滯劑劑量相關(guān)聯(lián)的問(wèn)題，研究均要求將β受體阻滯劑的劑量增加到研究預(yù)設(shè)的劑量,，即靶劑量,。

雖然研究中部分患者使用了β受體阻滯劑的較小劑量,，但這僅是因?yàn)榛颊卟荒苣褪茌^高劑量而不得已。

隨著目前β受體阻滯劑治療證據(jù)的積累和新藥物的出現(xiàn),，心率和心衰預(yù)后的關(guān)系越來(lái)越得到肯定,，β受體阻滯劑靶劑量使用的問(wèn)題也到了需要重新審視的時(shí)候。筆者認(rèn)為實(shí)現(xiàn)心率的目標(biāo)化管理,，將極大簡(jiǎn)化β受體阻滯劑劑量調(diào)整的過(guò)程,。

第二個(gè)問(wèn)題，雖以往β受體阻滯劑治療心衰的研究未考慮將心率變化與β受體阻滯劑劑量相關(guān)的問(wèn)題,，不能直接回答這個(gè)問(wèn)題,，但SHIFT研究^[10]給了我們更多的選擇。在使用最大耐受量的β受體阻滯劑治療后竇性心率仍大于70次/min的患者,，依伐布雷定治療進(jìn)一步降低心率可進(jìn)一步獲益,。

第三個(gè)問(wèn)題，該部分患者為數(shù)不少,，約占心衰注冊(cè)研究患者的20%～30%,。注冊(cè)研究發(fā)現(xiàn)氣道反應(yīng)性疾病(哮喘或慢性阻塞性肺病)是最常見(jiàn)的原因，合并存在于約1/3的心衰患者中,，其次是嚴(yán)重心衰時(shí)的低血壓及使用β受體阻滯劑時(shí)出現(xiàn)的極度疲勞和乏力,。

SHIFT研究^[10]中，患者未能接受β受體阻滯劑的原因依次為慢性阻塞性肺病,、低血壓,、哮喘、心功能?chē)?yán)重受損和頭暈或心動(dòng)過(guò)緩,。研究預(yù)設(shè)的亞組分析發(fā)現(xiàn)依伐布雷定治療同樣可使患者獲益,，且程度與使用β受體阻滯劑者相當(dāng)?？梢?jiàn)心率管理對(duì)不能耐受β受體阻滯劑治療的患者也具有重要意義。

綜上所述,，近20年來(lái),，心衰的治療得到了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，形成了包括β受體阻滯劑在內(nèi)的以拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌激活為主流的治療體系,。

隨著β受體阻滯劑治療證據(jù)的積累和臨床上客觀存在著部分心衰患者不能耐受β受體阻滯劑治療或不能達(dá)到靶劑量的現(xiàn)象,，心衰患者的心率過(guò)快現(xiàn)象得到了重視，目前認(rèn)為過(guò)快的心率可直接損害心功能,、導(dǎo)致心衰的進(jìn)展,，而降低心率則可更好地改善心衰患者的預(yù)后，心率管理成為了目前各國(guó)指南認(rèn)可的心衰治療的重要靶標(biāo),。將心率管理作為心衰治療的新靶標(biāo)客觀上將更優(yōu)化并更容易實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療,。