阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）是一種普遍性的慢性多系統(tǒng)疾病，可能會(huì)同時(shí)導(dǎo)致許多急性臨床問題,，包括高血壓,，肺高壓，心血管疾病,，葡萄糖不耐受,，性功能障礙,，胃食管反流以及一系列神經(jīng)精神和心血管疾病?；谌巳旱难芯匡@示,，高達(dá) 19% 的中年男性和 15% 的女性可能出現(xiàn)在正常指數(shù)之上的呼吸淺慢和呼吸暫停，而大部分患者并未被診斷,。

OSA 以咽部氣道狹窄或梗阻為特征，可由于許多危險(xiǎn)因素所致,，比如巨舌,，扁桃體肥大，長(zhǎng)懸雍垂,，頸部循環(huán)增加，絕經(jīng)期狀態(tài),，唐氏綜合征,，Pierre–Robin 綜合征,，睡前酗酒,，煙草和催眠藥物濫用，仰臥位等,。完全性或部分性咽部梗阻的夜間發(fā)作會(huì)導(dǎo)致間斷性低氧,，復(fù)氧,，高碳酸血癥以及片段睡眠。

氣道阻力的增加與低氧或高碳酸血癥相關(guān),，導(dǎo)致頻繁的睡眠覺醒,，盡管其通常會(huì)終止睡眠呼吸暫停的發(fā)作，但也會(huì)導(dǎo)致異常的睡眠結(jié)構(gòu),，導(dǎo)致輕睡眠，正常睡眠減少,。也有研究報(bào)道顯示 OSA 患者生活質(zhì)量及可靠的人際關(guān)系受損,，交通事故發(fā)生率增加，工作和學(xué)習(xí)效率下降,。然而，最廣泛被識(shí)別到的 OSA 癥狀為白天睡眠增多,。

OSA 最有效的治療方法之一為持續(xù)正壓通氣治療（CPAP）,。CPAP 是由一個(gè)氣壓產(chǎn)生裝置和一個(gè)封閉的適配口罩組成，可維持上呼吸道開放,，防止與片段睡眠相關(guān)的氣道梗阻,。目前英國(guó) NICE 指南推薦 CPAP 作為中重度 OSA 和睡眠過多患者的一項(xiàng)成本效益較好的治療方式,。然而,，并不是所有的 OSA 患者均存在白天嗜睡的癥狀，在有些患者中,，神經(jīng)缺損癥狀可能是主要的中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn),。

兩項(xiàng)近期的研究（MOSAIC 和 PREDICT）表明 CPAP 的治療獲益可分別擴(kuò)展至癥狀最輕微和年齡較大的 OSA 患者中。理解 OSA 治療的療效和成本獲益越來越重要,，由于導(dǎo)致其發(fā)病的最顯著的兩種危險(xiǎn)因素肥胖和老齡化的加重,，OSA 在未來可能會(huì)成為高發(fā)病率的一種嚴(yán)重的健康問題。

阻塞性睡眠呼吸暫停的病理生理學(xué)

在阻塞性呼吸暫停期間,，會(huì)出現(xiàn)腦血流量的改變以及呼吸暫停導(dǎo)致的低氧血癥,，腦灌注的減少可能使患者處于夜間腦缺血狀態(tài)之中,。此外，研究還顯示 OSA 患者覺醒狀態(tài)的低灌注也會(huì)改變某些腦區(qū)靜息態(tài)腦血流模式,。

大量的臨床研究顯示 OSA 患者腦電圖會(huì)發(fā)生改變,，包括異常的皮質(zhì)興奮性以及與之相關(guān)的認(rèn)知功能障礙。這些研究共同描繪了一個(gè)假定的神經(jīng)環(huán)路受損,，包括 OSA 誘導(dǎo)的腦損傷以及小腦 - 丘腦皮層環(huán)路功能紊亂,，并累及海馬形成。

既往研究已經(jīng)顯示 OSA 患者中會(huì)出現(xiàn)一系列常見的癥狀,，包括抑郁,，注意力障礙，思維和感覺障礙,，執(zhí)行功能和言語記憶障礙,；這與其他兩種神經(jīng)系統(tǒng)臨床綜合征的癥狀類似,，即丘腦皮層節(jié)律障礙和小腦認(rèn)知情感綜合征,。相對(duì)應(yīng)地，臨床和動(dòng)物研究顯示 OSA 最常受累的解剖部位為小腦神經(jīng)環(huán)路的調(diào)節(jié)以及丘腦（基底節(jié)）與前額葉皮層之間正常血流形成（圖 1）,。

圖 1. OSA 中神經(jīng)解剖學(xué)的改變. a 圖顯示與正常受試者相比，OSA 患者右側(cè)顳葉和小腦局灶性灰質(zhì)體積缺損,；b 圖顯示 OSA 患者中出現(xiàn)異常的代償性的小腦和海馬之間連接增加. CC 小腦皮層,，H 海馬,。

此外，研究報(bào)道一些其他的神經(jīng)精神疾病也常與 OSA 合并發(fā)生,，或與 OSA 密切相關(guān),。例如，癲癇的成人患者 OSA 的風(fēng)險(xiǎn)似乎增加,。類似地，OSA 與年齡較大的成人癲癇患者抽搐癥狀加重相關(guān),，而 CPAP 治療可能是在這些人群中改善抽搐控制的一種重要方法,。睡眠呼吸暫停也被認(rèn)為是卒中的一種重要的危險(xiǎn)因素。其被認(rèn)為會(huì)加重卒中過程中的神經(jīng)損傷,，增加再發(fā)卒中的風(fēng)險(xiǎn)。

再者，越來越多來自動(dòng)物研究的證據(jù)顯示間斷性低氧會(huì)促使腦淀粉樣蛋白形成和 tau 蛋白磷酸化,，而這是阿爾茨海默?。?/span>AD）的最主要兩大特征。在夜間缺氧發(fā)作期出現(xiàn)的間歇性低氧和活性氧自由基會(huì)促使動(dòng)物皮層和腦干神經(jīng)元發(fā)生退行性變以及軸索功能障礙,。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的少突膠質(zhì)細(xì)胞以及髓鞘生成細(xì)胞也對(duì)低氧和片段睡眠具有選擇性的高敏感性,。

然而，尚不清楚這種特殊的易感性在多大程度上導(dǎo)致了某些 OSA 患者腦內(nèi)廣泛存在的萎縮性性的腦白質(zhì)改變（比如穹窿和胼胝體）,。然而,，與臨床前研究結(jié)果一致，一些臨床研究也顯示了一些年齡較大的 OSA 患者出現(xiàn)腦萎縮,，認(rèn)知功能障礙,，癡呆的發(fā)生和嚴(yán)重程度的加重,。而相反,，在 OSA 兒童患者中顯示出現(xiàn)學(xué)習(xí)能力下降，多動(dòng)性增加以及注意力缺陷多動(dòng)癥的發(fā)生率增加,。

在生命階段中獨(dú)特的易感性時(shí)期,，以及遺傳，環(huán)境和生活方式等因素似乎決定著間斷低氧對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響,。其中有一些影響出現(xiàn)在生命的前后兩端的情況也可能反映了間斷缺氧在神經(jīng)發(fā)育髓鞘形成過程中直接的和后天的影響。這種過程在人類中,，不像在其他哺乳類動(dòng)物中,，會(huì)跨越幾十年，并且可能導(dǎo)致晚年的認(rèn)知功能,。

盡管存在上述的這些改變,，但 OSA 相關(guān)的腦損傷通常是較輕微的，并且與之相關(guān)的神經(jīng)認(rèn)知功能損害也常常是輕度且彌漫性的,，其是否可完全性或部分性被 CPAP 治療所逆轉(zhuǎn)是存在爭(zhēng)議的,。這種不一致也導(dǎo)致長(zhǎng)久以來在不同研究中使用不同的影像學(xué)分析方法，不同的統(tǒng)計(jì)學(xué)閾值以及缺乏 OSA 特異性的敏感性神經(jīng)認(rèn)知功能檢測(cè)量表,。

此外，在 OSA 期間對(duì)一個(gè)給定的低氧刺激不同個(gè)體之間的異質(zhì)性以及睡眠對(duì)局灶性神經(jīng)易感性的影響也被認(rèn)為是這種異質(zhì)性的來源,。夜間低氧 - 復(fù)氧循環(huán)所致的缺血預(yù)適應(yīng)帶來的心血管和腦血管保護(hù)作用也被認(rèn)為發(fā)揮了重要的作用,。

阻塞性睡眠呼吸暫停與缺血預(yù)適應(yīng)

缺血預(yù)適應(yīng)代表著多種細(xì)胞對(duì)缺血的廣泛適應(yīng)過程。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征被認(rèn)為是預(yù)適應(yīng)及對(duì)間斷性缺氧適應(yīng)性反應(yīng)過程形成的一個(gè)臨床例證,。在 OSA 中，缺血預(yù)適應(yīng)被認(rèn)為是由于一些基因程序的激活所致，包括低氧誘導(dǎo)因子 -1,，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子,，促紅細(xì)胞生成素，心房鈉尿肽以及腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子等,。

多年以來,，已顯示有不同的內(nèi)在機(jī)制以及通路發(fā)揮了作用，包括膈神經(jīng)對(duì)運(yùn)動(dòng)輸出的長(zhǎng)期易化作用,，化學(xué)反射的激活,，血管重述，血管生成,，自噬,，反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞增多,，不同的突觸改變等，近期研究還顯示神經(jīng)發(fā)生的調(diào)節(jié)也有作用,。慢性間歇性缺氧和片段睡眠是 OSA 誘導(dǎo)的 CNS 損傷的最主要的兩大特征,，這些都會(huì)減少嚙齒類動(dòng)物中海馬的神經(jīng)發(fā)生。然而,，低氧和缺血損傷也被認(rèn)為是成人神經(jīng)發(fā)生的刺激因子。

Gozal 等研究表明間斷性缺氧暴露后期會(huì)出現(xiàn)海馬齒狀回增殖改善,，盡管在損傷持續(xù)發(fā)生的情況下也會(huì)出現(xiàn),；隨后的研究表明齒狀回增殖短暫性改變會(huì)引起后期臨床功能的部分恢復(fù)。因此,，其他臨床前研究已經(jīng)證明了適度間歇性缺氧的保護(hù)性，這進(jìn)一步支持了缺血預(yù)適應(yīng)樣過程的概念,。

例如,，在嚙齒類動(dòng)物模型中，在缺血性事件之前進(jìn)行間歇性缺氧干預(yù)可增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá),，增加神經(jīng)發(fā)生和功能性突觸發(fā)生,，改善空間學(xué)習(xí)和長(zhǎng)期記憶障礙。在另一項(xiàng)研究中,，成年大鼠間歇性低氧會(huì)促進(jìn)海馬神經(jīng)發(fā)生,，可類似于抗抑郁樣療效。然而,，需要注意這些研究也提示間歇性缺氧暴露的持續(xù)時(shí)間,，缺氧的強(qiáng)度，以及相關(guān)的氧化應(yīng)激是決定間歇性缺氧是保護(hù)性的還是有害的重要決定因素。

海馬結(jié)構(gòu)被認(rèn)為是 OSA 受累的神經(jīng)環(huán)路的“邊緣葉”的核心部分,。海馬與大腦的其他區(qū)域,，包括丘腦，小腦等在內(nèi)都有相互作用,，通過兩個(gè)主要的系統(tǒng)進(jìn)行作用,，即內(nèi)嗅皮層和穹窿傘部通路,。海馬各個(gè)部分功能各不相同：空間處理可能在背側(cè)海馬,，而焦慮相關(guān)行為依賴于腹側(cè)海馬區(qū) ( 圖 2),。

圖 2. 臨床研究觀察到的 OSA 患者中出現(xiàn)可塑性改變的可能機(jī)制.

海馬在學(xué)習(xí)和記憶功能方面是十分關(guān)鍵的，其與前額葉和頂葉區(qū)域之間的連接調(diào)節(jié)一系列注意力,、記憶和情感過程,。OSA 的 CPAP 治療可部分性逆轉(zhuǎn)該區(qū)域的損害,，減輕一些相關(guān)的功能損害，也有可能是通過調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)發(fā)生所致,。然而,，該研究的結(jié)果尚未被重復(fù)，需要進(jìn)一步研究,。

研究已顯示在小腦頂核固有神經(jīng)元激活后會(huì)出現(xiàn)條件性的中樞神經(jīng)源性神經(jīng)保護(hù)作用。對(duì)這些核團(tuán)的神經(jīng)刺激似乎能夠提供“保護(hù)性”的作用,，減少接下來的缺血發(fā)作過程中皮層神經(jīng)元的興奮性,，減少腦部微血管的免疫反應(yīng)。

研究指出在一些較年輕的輕度 OSA 患者中由于海馬肥大而導(dǎo)致“代償性”小腦的受累,。盡管在海馬和小腦之間沒有直接的單突觸解剖連接,，但兩者之間的連接性被認(rèn)為對(duì)于情緒加劇和新情境下的運(yùn)動(dòng)控制和聯(lián)想學(xué)習(xí)功能十分重要。

海馬通過腦橋,，網(wǎng)狀核和橄欖核與小腦相連接,，而下行環(huán)路是通過頂核和丘腦連接。最近,，研究顯示海馬θ振蕩在協(xié)調(diào)廣泛分布的聯(lián)想學(xué)習(xí)記憶系統(tǒng)中發(fā)揮了重要作用,，其中小腦也是該系統(tǒng)中的一部分（圖 2）。此外,，一些研究顯示，海馬θ振蕩在海馬的神經(jīng)發(fā)生的過程中也發(fā)揮了作用，能夠調(diào)節(jié)海馬的功能性成分（圖 2）,。

在近期的一項(xiàng)神經(jīng)影像學(xué)研究中顯示,，OSA 患者中會(huì)出現(xiàn)萎縮性 ( 如胼胝體 ) 和肥大性（如海馬體積和小腦功能性連接）改變同時(shí)存在。這些改變或許反映了 OSA 相關(guān)腦損傷的發(fā)展本質(zhì)以及腦內(nèi)內(nèi)源性修復(fù)系統(tǒng)發(fā)揮功能過程中不同的毒性事件和神經(jīng)炎性過程的內(nèi)在的相互作用,，比如缺血預(yù)適應(yīng)和腦可塑性增加,。

睡眠呼吸暫停與睡眠結(jié)構(gòu)的紊亂

頻繁的部分性睡眠覺醒，以及間歇性低氧和高碳酸血癥是 OSA 的核心特征,。它們共同導(dǎo)致異常的睡眠結(jié)構(gòu),，更輕更少的恢復(fù)性睡眠以及過多的白天嗜睡的癥狀。就這種紊亂睡眠的真正后果,，領(lǐng)域內(nèi)的專家意見不一。新型的具有某些爭(zhēng)議性的突觸體內(nèi)穩(wěn)態(tài)假說 (SHY) 提出,，睡眠是大腦為可塑性所支付的價(jià)格,。

睡眠，及其慢波的成分,，REM 激活和睡眠紡錘波的作用可通過重整網(wǎng)絡(luò)突觸強(qiáng)度，恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)來維持大腦可塑性,，這是目前轉(zhuǎn)化神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域我們了解最少的一個(gè)領(lǐng)域之一,。相應(yīng)地，我們對(duì)于 OSA 誘導(dǎo)的腦損傷的神經(jīng)機(jī)理也知之甚少,，例如重復(fù)的覺醒會(huì)干擾不同時(shí)期的睡眠,。

已有研究發(fā)現(xiàn)，OSA 患者中,，N2 期非快速眼動(dòng)（nREM）睡眠增加，而 N1,，N3 期和 REM 期睡眠減少,。此外,，近期的一些臨床研究表明，OSA 患者夜間睡眠中睡眠紡錘波的時(shí)間和空間演變過程是紊亂的,。

多種形式的動(dòng)物研究表明片段睡眠獨(dú)立影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦區(qū),，與間歇性低氧受影響的腦區(qū)相類似。睡眠剝奪對(duì)普通人群認(rèn)知影響的臨床研究表明出現(xiàn)與 OSA 患者中類似的損害,。傳統(tǒng)上報(bào)道的對(duì)認(rèn)知系統(tǒng)最嚴(yán)重的影響依賴于情緒的數(shù)據(jù),。在 OSA 患者中，睡眠中會(huì)出現(xiàn)對(duì)各種神經(jīng)遞質(zhì)（如去甲腎上腺素）的調(diào)節(jié),，這可能會(huì)改變海馬杏仁核環(huán)路的學(xué)習(xí)功能。

此外,，也許與 SHY 和其他睡眠和記憶理論相一致,，一些臨床和社區(qū)人群研究表明在 nREM 睡眠期間發(fā)生的阻塞性事件與更嚴(yán)重的認(rèn)知功能缺損或者生活質(zhì)量受損相關(guān)。另一方面,，在 OSA 患者中 REM 時(shí)間似乎與更多的交感神經(jīng)活性和心血管不穩(wěn)定性相關(guān),。

結(jié)論

上述文字簡(jiǎn)單地總結(jié)了目前有關(guān) OSA 獨(dú)特類型以及神經(jīng)病理分布之間假定的相關(guān)性，及其相關(guān)的功能性改變,。清楚的是,，OSA 誘導(dǎo)的腦損傷取決與患者個(gè)體臨床情況以及病理過程的階段。因此,，迄今為止,，有關(guān) OSA 功能性“神經(jīng)連接藍(lán)圖”的獨(dú)特性尚未完全清楚。未來的臨床研究應(yīng)該利用多種方法,，使我們更加了解病理過程,，以及治療之后的可逆性,。

很顯然，對(duì) OSA 的中樞神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的早期發(fā)現(xiàn)是至關(guān)重要的,，因?yàn)檫@樣可以使其在所有癥狀都完全出現(xiàn)之前就給予及時(shí)的治療,。在機(jī)制方面，有關(guān)不同的睡眠時(shí)期與 OSA 嚴(yán)重程度之間相關(guān)作用的進(jìn)一步研究將會(huì)增強(qiáng)我們對(duì)于老年 OSA 患者認(rèn)知功能下降的理解和認(rèn)識(shí),。