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近幾十年來的實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，急性肺損傷(ALI)患者的肺和腦之間存在復(fù)雜的相互關(guān)系,。雖然急性腦損傷是ALI和急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)患者最常見的不足之一,，但由于其復(fù)雜性，所觀察到的串?dāng)_的潛在病理生理機(jī)制仍鮮為人知,。具體來說,，它涉及許多病理生理參數(shù),，如低氧血癥,、肺保護(hù)性通氣的神經(jīng)不良事件、低血壓,、血腦屏障紊亂以及神經(jīng)炎癥，以至于ARDS患者的大腦--尤其是海馬體--非常容易發(fā)生繼發(fā)性肺介導(dǎo)的急性腦損傷,。保護(hù)性呼吸機(jī)策略可以減少甚至最大限度地減少全身炎癥介質(zhì)的進(jìn)一步釋放,，從而維持腦內(nèi)平衡,。另一方面，小潮氣量機(jī)械通氣可能導(dǎo)致自發(fā)性肺損傷,、高碳酸血癥和隨后的腦血管擴(kuò)張,、腦血流量增加和顱內(nèi)高壓,。因此,，通過描述ARDS相關(guān)急性腦損傷的病理生理學(xué)機(jī)制,，我們旨在強(qiáng)調(diào)和討論機(jī)械通氣對(duì)ALI相關(guān)急性腦損傷的可能影響,。
關(guān)鍵詞：急性腦損傷，急性呼吸窘迫綜合征,，急性肺損傷,，腦-肺相互作用,，低氧血癥,，血腦屏障破壞，炎癥,，機(jī)械通氣 盡管在急性肺損傷(ALI)和急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的治療方面取得了顯著的進(jìn)展,，但ALI仍然是一種相對(duì)常見的高度致病性或致死性的疾病,。ARDS相關(guān)腦功能障礙是危重ARDS患者最常見的并發(fā)癥之一,，也是最常見的器官功能不全之一,，通常在出院后持續(xù)數(shù)月。雖然ARDS相關(guān)腦損傷的發(fā)病機(jī)制仍不完全清楚,，但眾所周知,，肺和腦是一個(gè)完整的整體,，通過復(fù)雜的病理生理途徑相互作用。ARDS相關(guān)腦損傷的發(fā)病機(jī)制有多種因素,，包括低氧血癥、肺保護(hù)性通氣的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng),、低血壓,、血腦屏障(BBB)破壞和神經(jīng)傳遞改變。其發(fā)生機(jī)制主要有三種,，即炎癥,、低氧血癥和機(jī)械通氣不良反應(yīng)。認(rèn)識(shí)和理解與ARDS腦病相關(guān)的病理生理機(jī)制可能會(huì)改善臨床結(jié)果和治療意義,。本綜述旨在分析ARDS患者的各種臨床中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。此外,，我們?cè)噲D從機(jī)械論的角度描述繼發(fā)于ALI的神經(jīng)學(xué)表現(xiàn)的病理生理學(xué),。更具體地說,，我們討論了與肺-腦相互作用相關(guān)的病理生理學(xué)問題,，并提供了關(guān)于炎癥、低氧血癥和血流動(dòng)力學(xué)在ARDS相關(guān)繼發(fā)性腦損傷發(fā)生中的作用的最新綜述,。最后,，還分析了機(jī)械通氣(MV)對(duì)無腦損傷的ARDS患者急性腦損傷發(fā)病機(jī)制的影響。 ARDS患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn) 傳統(tǒng)上,，難治性呼吸衰竭在ARDS患者中被認(rèn)為是一種相對(duì)罕見的死亡原因，發(fā)生在大約20%的患者中，而研究報(bào)告只有16%的ARDS患者發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的呼吸功能不全,。然而,，F(xiàn)erring等人對(duì)129名ARDS患者的經(jīng)典研究表明，膿毒癥,，即多器官衰竭(MOF),，是49%的ARDS患者的主要死亡原因，其次是呼吸衰竭(16%),、心功能不全(15%),、嚴(yán)重神經(jīng)損傷(10%)和其他原因(8%)(圖1),。ARDS是一種急性炎癥狀態(tài)，其特征是促炎介質(zhì)釋放到體循環(huán)中,。最重要的促炎介質(zhì)是白介素(IL)-6、IL-1β,、IL-8和腫瘤壞死因子(TNF)-α,，可能導(dǎo)致遠(yuǎn)處器官和系統(tǒng)的功能障礙,。中樞神經(jīng)系統(tǒng)似乎是最具靶向性的器官和系統(tǒng)之一,。事實(shí)上，Hoppkins等人的一項(xiàng)研究測(cè)試了ARDS可能導(dǎo)致低氧血癥并引發(fā)腦損傷的假設(shè),，發(fā)現(xiàn)所有ARDS幸存者(即100%的病例)在出院時(shí)都表現(xiàn)出認(rèn)知和情感障礙,。有趣的是,，即使在觀察到ARDS一年后,，幾乎80%的患者仍然遭受至少一種神經(jīng)認(rèn)知改變(即記憶力,、注意力,、專注力和/或精神處理速度的損害)。該證據(jù)得到了臨床和實(shí)驗(yàn)研究的進(jìn)一步支持,，表明ARDS患者似乎有更高的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展成獨(dú)立于MV的重癥監(jiān)護(hù)病房神志不清,。此外,，這組患者中的大多數(shù)似乎出現(xiàn)了新的認(rèn)知、功能和身體障礙,，對(duì)他們的生活質(zhì)量產(chǎn)生了長(zhǎng)期的影響,。最近,，追蹤冠狀病毒-2(SARS-CoV-2)爆發(fā)對(duì)重癥患者影響的研究描述了重癥SARS-CoV-2患者出現(xiàn)各種神經(jīng)精神特征,，如腦病,、躁動(dòng),、精神錯(cuò)亂,、注意力不集中,、定向障礙和運(yùn)動(dòng)缺乏組織。 圖1. 急性呼吸窘迫綜合征患者的肺外并發(fā)癥,。
導(dǎo)致精神錯(cuò)亂發(fā)生率顯著增加的危險(xiǎn)因素包括：高齡、既往存在的神經(jīng)認(rèn)知障礙,、酗酒史、嚴(yán)重的全身性疾病(如膿毒癥和呼吸道疾病),、代謝異常,、疼痛管理不當(dāng),、機(jī)械通氣,、手術(shù)和藥物,。與神經(jīng)認(rèn)知功能障礙的發(fā)展有關(guān)的經(jīng)典藥物包括苯二氮卓類藥物、類固醇,、長(zhǎng)效阿片類藥物和抗膽堿能藥物,，強(qiáng)調(diào)在老年患者中需要非常謹(jǐn)慎地使用這些藥物,。此外,，鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛經(jīng)常用于控制焦慮和運(yùn)動(dòng)不安,、疼痛和躁動(dòng),、避免自主神經(jīng)殘疾、減少大腦新陳代謝和優(yōu)化MV,。此外，建議在日常喚醒測(cè)試中使用淺鎮(zhèn)靜而不是深鎮(zhèn)靜,，并短暫停止鎮(zhèn)靜,，以減少神經(jīng)認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn),、MV的持續(xù)時(shí)間和住院時(shí)間，因?yàn)槭聦?shí)表明,，鎮(zhèn)靜深度可能會(huì)引發(fā)精神錯(cuò)亂的發(fā)展。ICU精神錯(cuò)亂是多因素的,，其病理生理包括基礎(chǔ)疾病(如膿毒癥、創(chuàng)傷等),、神經(jīng)炎,、低氧血癥引起的腦低灌流、血腦屏障受損,、腦血流中斷(CBF)和內(nèi)皮功能障礙的影響,。然而,，另一方面，MV對(duì)危重患者有額外的影響,；MV盡管是挽救生命的,，但也存在副作用，可能會(huì)加劇肺部和全身炎癥,，從而導(dǎo)致肺和遠(yuǎn)處器官損傷。事實(shí)上,，研究已經(jīng)表明危重患者通常被送進(jìn)重癥監(jiān)護(hù)室進(jìn)行機(jī)械通氣,。患者與呼吸機(jī)的相互作用和發(fā)生急性肺損傷的可能性在很大程度上由呼吸機(jī)的神經(jīng)控制和免疫反應(yīng)決定,，這可能使患者容易發(fā)展為短期和長(zhǎng)期的神經(jīng)心理損害,，包括精神錯(cuò)亂、睡眠障礙,、持續(xù)性認(rèn)知障礙和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙,。雖然機(jī)械通氣肺和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用是復(fù)雜的，并在病理生理學(xué)部分進(jìn)行了詳細(xì)的討論,，但實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明存在相互作用的信號(hào),。這種相互作用的信號(hào)可能是由于生理機(jī)制，例如赫-白反射,。另一種可能的原因可能是病理過程,，如過度的肺泡伸展和過度擴(kuò)張，這可能導(dǎo)致適應(yīng)不良反應(yīng),，并導(dǎo)致觀察到的神經(jīng)認(rèn)知障礙和心理變化,。鑒于ICU精神錯(cuò)亂延長(zhǎng)了機(jī)械通氣患者的住院時(shí)間，并最終增加了死亡率,，因此應(yīng)重視預(yù)防策略和可能的干預(yù)措施,，包括早期識(shí)別危險(xiǎn)因素，及時(shí)識(shí)別潛在的神經(jīng)認(rèn)知癥狀,，避免觸發(fā)因素,，以及多因素患者處理。ARDS相關(guān)腦功能障礙的病理生理學(xué)研究 二十多年前,，Slutsky和Tremplay試圖探索肺損傷和機(jī)械通氣在引發(fā)全身炎癥反應(yīng)中的作用這一假說,，這可能導(dǎo)致全身多個(gè)器官衰竭。在1997年發(fā)表后,，越來越多的證據(jù)表明,，急性肺損傷和機(jī)械通氣可能會(huì)導(dǎo)致炎癥介質(zhì)釋放到全身循環(huán)中，創(chuàng)造一個(gè)促炎環(huán)境,，對(duì)包括大腦在內(nèi)的遠(yuǎn)端器官產(chǎn)生潛在的有害影響,。全身性炎癥反應(yīng)對(duì)遠(yuǎn)處器官的有害影響的理論得到了解剖學(xué)和功能成分的進(jìn)一步支持,。肺血管系統(tǒng)容納了骨髓外三分之一的中性粒細(xì)胞；當(dāng)它接收全部心輸出量時(shí),，有很大的潛力與循環(huán)中的中性粒細(xì)胞相互作用,。此外，由于內(nèi)皮和上皮通透性增加而導(dǎo)致的肺微血管屏障的破壞,，以及由于高水平的促炎細(xì)胞因子引起的肺泡損傷,，使得炎癥介質(zhì)能夠外流到體循環(huán)中。此外,，急性肺損傷的常見原因,，如創(chuàng)傷、感染或手術(shù),，不僅影響肺部,，而且通過炎癥介質(zhì)的異常產(chǎn)生、過度的內(nèi)皮功能障礙,、血腦屏障(BBB)的改變,、神經(jīng)炎癥和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞死亡，進(jìn)一步引起全身炎癥和器官功能障礙,。細(xì)胞因子如IL-1β和TNF-α是神經(jīng)生成的中樞介質(zhì),，提示急性肺損傷和腦功能障礙的發(fā)生之間存在潛在的聯(lián)系。事實(shí)上,，細(xì)胞因子(例如,，TNF-a、IL-1a,、IL-1b和IL-6)可直接導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡,，并產(chǎn)生一系列刻板印象的非特異性癥狀，如注意力不集中,、厭食,、疲勞、動(dòng)力減弱,、抑郁和厭食癥,。有趣的是，在分子水平上,，參與記憶和學(xué)習(xí)過程的海馬區(qū)有高密度的IL-1受體,，這可以解釋急性肺損傷患者無論缺氧程度如何，海馬區(qū)損傷的常見情況,。ARDS的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ桶l(fā)現(xiàn),，與沒有ARDS的低氧動(dòng)物相比,，S-100b蛋白水平顯著增加,，S-100b蛋白水平是腦損傷的血漿標(biāo)志物,。此外，只有患有ARDS的人才會(huì)出現(xiàn)海馬區(qū)損傷,。Fries等人的結(jié)論是,，對(duì)于相同程度的低氧血癥，與降低吸入氧含量引起的低氧血癥相比,，急性肺損傷會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的腦損傷,。這一建議與Nguyen等人的研究一致，他們報(bào)告說,，在嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克患者中,，S-100b和神經(jīng)元特異烯醇化酶(NSE)濃度升高經(jīng)常與腦損傷有關(guān)。對(duì)患有ARDS和高顱壓的豬的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步支持了這一致病機(jī)制,，在該實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，由于缺氧相關(guān)的腦水腫,，它們共同導(dǎo)致了海馬區(qū)的損傷和腦CT密度的降低,，這表明先前存在的腦損傷協(xié)同加劇。血管血腦屏障是一種重要的神經(jīng)生物學(xué)結(jié)構(gòu),，在血液和大腦之間具有高度調(diào)節(jié)的界面,。它對(duì)免疫系統(tǒng)的信號(hào)做出反應(yīng)，并調(diào)節(jié)血液和大腦各部分的神經(jīng)免疫通訊,。然而,，在長(zhǎng)期的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥和全身炎癥反應(yīng)中，各種可溶性炎癥介質(zhì)可能會(huì)影響血腦屏障的完整性和患者隨后的神經(jīng)轉(zhuǎn)歸,。外周細(xì)胞因子升高激活超生理反應(yīng),，改變血腦屏障，包括增加溶質(zhì)通透性和淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn),，激活內(nèi)皮細(xì)胞,，全身和腦血流障礙，以及腦內(nèi)葡萄糖代謝的改變,。實(shí)驗(yàn)研究表明,，小膠質(zhì)細(xì)胞的激活在血腦屏障改變的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。也有報(bào)道稱,，增強(qiáng)的外周細(xì)胞因子可誘導(dǎo)大量的生化反應(yīng),，激活位于顱內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞，即駐留在腦內(nèi)的巨噬細(xì)胞,，產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子,，使單核細(xì)胞重新聚集到腦內(nèi)，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡和腦水腫,。此外,，由于外周細(xì)胞因子與血管BBB內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合而激活微血管內(nèi)皮細(xì)胞,，改變了黏附和通透性，并導(dǎo)致細(xì)胞因子在血和腦室之間的活躍運(yùn)輸,。事實(shí)上,，危重患者腦脊液中細(xì)胞因子的升高已被描述為血腦屏障紊亂和神經(jīng)炎癥，這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步得到了最近對(duì)有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的SARS-CoV-2患者的研究的支持,。因此,，先前的臨床和實(shí)驗(yàn)研究表明，血漿S-100b和NSE水平升高,，表明血腦屏障功能障礙,、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元損傷。在急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征患者的復(fù)蘇中,，機(jī)械通氣往往是一個(gè)重要的生命支持工具,。然而，機(jī)械通氣本身可通過誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子(如IL-1b,、IL-6和TNF-a)的過度釋放或改變迷走神經(jīng)信號(hào)而導(dǎo)致神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元死亡,，從而導(dǎo)致腦損傷。有趣的是,，越來越多的證據(jù)表明,，即使是很短的機(jī)械通氣期，也可能顯著增加海馬區(qū)和血漿中IL-1b,、IL-6和TNF-a的水平,。Sparrow及其同事最近的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步支持了這一建議，他們報(bào)告稱,，機(jī)械通風(fēng)導(dǎo)致的急性肺損傷會(huì)導(dǎo)致機(jī)械通氣小鼠額葉皮質(zhì)和海馬區(qū)可逆性神經(jīng)元損傷和炎癥,。重要的是，抑制IL-6信號(hào)傳遞可減少額葉和海馬區(qū)的細(xì)胞凋亡,。臨床和實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明,，呼吸機(jī)策略可能激活甚至傳播全身炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致包括大腦在內(nèi)的多個(gè)器官和系統(tǒng)的功能障礙,。在過去的20年里,，大量的研究已經(jīng)證明了一種生物學(xué)反應(yīng)，即由損傷性呼吸機(jī)策略誘導(dǎo)的各種促炎介質(zhì)的釋放和局部炎癥過程的啟動(dòng),，這可能會(huì)導(dǎo)致局部肺損傷,。此外，遠(yuǎn)端器官也會(huì)受到影響,，因?yàn)榫植垦装Y分解,，轉(zhuǎn)移到體循環(huán)中。事實(shí)上，使用大潮氣量的機(jī)械通氣策略可以促進(jìn)IL-1b,、IL-6和TNF-a等介質(zhì)的釋放,，這一事實(shí)是眾所周知的。具體地說,，對(duì)于肺-腦串?dāng)_,，有人提出機(jī)械通氣可能會(huì)促進(jìn)局部腦的激活。例如,，Quilez等人的實(shí)驗(yàn)研究表明,，與保護(hù)性機(jī)械通氣相比，大潮氣量MV可以在健康大鼠中引起更多的c-fos腦表達(dá),，這是大腦激活的標(biāo)志,，支持醫(yī)源性神經(jīng)炎癥的增強(qiáng)。盡管肺損傷到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的機(jī)制尚不清楚,，但機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)(即機(jī)械感受器將機(jī)械刺激轉(zhuǎn)化為生物信號(hào))在這種串?dāng)_中的關(guān)鍵作用已被提出,。如今，人們也認(rèn)識(shí)到,，促炎介質(zhì)可以通過腦室周圍器官到達(dá)大腦的關(guān)鍵結(jié)構(gòu),，并激活周圍自主神經(jīng)系統(tǒng)。因此,，通過不同的機(jī)制和生化途徑發(fā)生肺-腦相互作用,，強(qiáng)調(diào)了更好地控制修改的變量的必要性,，例如,，在維持肺和腦的動(dòng)態(tài)平衡方面，機(jī)械通氣,。大腦是一個(gè)高度新陳代謝和氧化的器官,，約占基礎(chǔ)氧平衡的20%，盡管它的體積很小,，約占體重的2%,。因此，大腦很容易受到缺氧癥的影響,。事實(shí)上,，低氧血癥已經(jīng)被認(rèn)為是導(dǎo)致組織缺氧和增加包括大腦在內(nèi)的多器官衰竭的風(fēng)險(xiǎn)的罪魁禍?zhǔn)住Ｈ欢?，盡管許多研究表明低氧血癥對(duì)嚴(yán)重呼吸功能不全患者的腦功能有不同的致病作用,，但仍不清楚低氧血癥是否是導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙出現(xiàn)的原因。到目前為止,，眾所周知,，低氧刺激可以通過腦血管擴(kuò)張來代償性增加腦血流量，以維持腦氧輸送。此外,，組織氧合受各種參數(shù)的調(diào)節(jié),，例如溶解氧、血紅蛋白濃度,、心功能,、pH和體溫。在一項(xiàng)對(duì)機(jī)械通氣ALI幸存者的臨床研究中,，Mikkelsen等人發(fā)現(xiàn),，平均PaO2為72mmHg與長(zhǎng)期認(rèn)知功能障礙顯著相關(guān)，而平均PaO2為87mmHg,。然而,，應(yīng)該記住，低氧刺激激活外周化學(xué)感受器,，這反過來可能導(dǎo)致過度換氣,，隨后的低碳酸血癥和腦血管收縮，并減少大腦灌注量,。腦微出血是一種小而低密度的病變,，在對(duì)出血敏感的MRI序列上最大可達(dá)10毫米。盡管它們與慢性高血壓,、腦淀粉樣血管病變和彌漫性軸索損傷的因果關(guān)系已有很好的文獻(xiàn)記載,，但最近有人指出，它們可能與較難辨認(rèn)的起源有關(guān),，如膿毒癥和ARDS,。Riech和他的同事在2015年描述了3例ARDS患者的MRI上多發(fā)性微出血，主要發(fā)生在胼胝體壓部,，這些發(fā)現(xiàn)通常見于高原病變患者,，提出了這兩種疾病之間共同致病機(jī)制的問題。最近,，F(xiàn)anou等人在12名呼吸衰竭患者中也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果,，其中11人接受了機(jī)械通氣支持，3人接受了體外循環(huán),。更具體地說,，作者描述了出血性微小病變，廣泛累及皮質(zhì)旁白質(zhì)和胼胝體,，但保留了皮質(zhì),、深部和腦室周圍白質(zhì)、基底節(jié)和丘腦,。這些發(fā)現(xiàn)似乎得到了最近對(duì)嚴(yán)重感染SARS-CoV-2患者的研究的證實(shí),。事實(shí)上，最近的一項(xiàng)薈萃分析顯示，這些患者表現(xiàn)出的深度微出血或小葉微出血要少得多,，這一發(fā)現(xiàn)通常見于高血壓血管病和腦淀粉樣血管病患者,。在這些患者中，描述了一種不同類型的腦出血表現(xiàn),，如彌漫性腦微出血,，影響到深層皮質(zhì)白質(zhì)結(jié)構(gòu)，包括胼胝體以及腦干和小腦,。雖然出血表現(xiàn)是ARDS患者(25%)相對(duì)常見的并發(fā)癥,，但其確切的發(fā)病機(jī)制仍不清楚。一種假說認(rèn)為,，低氧血癥和炎癥可能導(dǎo)致內(nèi)皮和血腦屏障功能障礙,，此外，還會(huì)導(dǎo)致紅細(xì)胞外滲,，導(dǎo)致彌漫性腦微出血--小血管疾病的一種表型--這可能進(jìn)一步演變?yōu)槌鲅灾酗L(fēng),。缺血性腦損傷是急性肺損傷患者中常見的另一種損傷類型。其病理生理機(jī)制包括激活內(nèi)皮細(xì)胞和全身炎癥,，從而導(dǎo)致凝血系統(tǒng)的激活和血栓的形成,。缺血性中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)增加還與急性肺損傷和低氧血癥引起的活性氧自由基有關(guān)，而嚴(yán)重呼吸衰竭患者的長(zhǎng)期低氧血癥會(huì)導(dǎo)致向大腦的氧氣和葡萄糖輸送減少,。其結(jié)果是,，線粒體功能障礙和能量依賴離子鏈上調(diào)，導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡,、壞死和細(xì)胞毒性水腫,。這一觀察結(jié)果具有很高的重要性，尤其是在結(jié)構(gòu)方面,，由于其高代謝需求(例如,，海馬體和灰質(zhì)結(jié)構(gòu))對(duì)彌漫性腦缺血損傷更敏感,，這與Janz等人的研究一致,，他們報(bào)告說，ARDS患者的缺氧性腦損傷最常見于海馬區(qū)CA1區(qū)的錐體神經(jīng)元,。急性缺氧導(dǎo)致海馬區(qū)損傷的病理生理機(jī)制包括糖酵解,、腺苷濃度升高、心肺代償反應(yīng),、氧化應(yīng)激和線粒體斷裂,。這些機(jī)制最終導(dǎo)致突觸可塑性降低、神經(jīng)元壞死和抑制長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng),。此外,，低氧血癥已被認(rèn)為與腦水腫和彌漫性腦萎縮的發(fā)展有關(guān)，盡管目前仍不清楚其潛在的致病機(jī)制是低氧血癥還是炎癥。最后,，研究表明,，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)表達(dá)的促紅細(xì)胞生成素在體內(nèi)和體外均能誘導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)作用。EPO和EPO受體在不同的腦區(qū)表達(dá),，缺氧/缺血損傷主要刺激它們的表達(dá),。EPO信號(hào)除了直接保護(hù)神經(jīng)元和調(diào)節(jié)血管生成反應(yīng)外，在成體神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)母細(xì)胞向體內(nèi)缺血區(qū)遷移中起著關(guān)鍵作用,。研究還表明,，EPO的表達(dá)主要局限于某些細(xì)胞類型，主要是星形膠質(zhì)細(xì)胞,，但也包括神經(jīng)元,。此外，低氧誘導(dǎo)因子-一種HIF-α和HIF-β亞基的異源二聚體-被發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)低氧誘導(dǎo)的促紅細(xì)胞生成素的表達(dá),。更詳細(xì)地說,，氧水平是HIF-α亞基表達(dá)的有效誘導(dǎo)者，而HIF-β亞基的表達(dá)是結(jié)構(gòu)性的,，并與轉(zhuǎn)錄因子二聚化,。有趣的是，一項(xiàng)關(guān)鍵研究檢測(cè)了HIF-1a和HIF-2a(即三個(gè)HIF-a亞基中的兩個(gè))在星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生旁分泌保護(hù)信號(hào)中的作用,，星形膠質(zhì)細(xì)胞的旁分泌保護(hù)信號(hào)調(diào)節(jié)了暴露在缺氧-葡萄糖剝奪下的神經(jīng)元的存活,。研究表明，缺氧時(shí)HIF-2a是星形膠質(zhì)細(xì)胞EPO表達(dá)的主要調(diào)節(jié)因子,，提示星形膠質(zhì)細(xì)胞在缺氧/缺血時(shí)起著重要的神經(jīng)保護(hù)作用,。如上所述，盡管在危重患者的管理中,，機(jī)械通氣是一種挽救生命的治療干預(yù)措施,，但有充分的證據(jù)表明，它可以觸發(fā)或加重肺部和全身炎癥,。潛在的致病機(jī)制包括過度牽拉,、復(fù)發(fā)性肺泡塌陷和在每個(gè)呼吸周期中的再擴(kuò)張。此外,，機(jī)械刺激到生物刺激的轉(zhuǎn)換似乎參與了呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷的病理生理學(xué),，對(duì)肺水平和包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的遠(yuǎn)處器官和系統(tǒng)都存在有害影響。多種機(jī)制,，包括神經(jīng)內(nèi)分泌,、炎癥、激素和神經(jīng)通路,，似乎與機(jī)械通氣相關(guān)的腦損傷有關(guān),。此外,，已有研究表明，神經(jīng)遞質(zhì)(即多巴胺和乙酰膽堿)的失衡有助于重癥ICU患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)展,。先前的研究表明,，機(jī)械通氣改變迷走神經(jīng)信號(hào)，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元死亡(圖2),。事實(shí)上,，許多研究已經(jīng)證明，迷走神經(jīng)介導(dǎo)的海馬炎性細(xì)胞濃度增加,，影響了實(shí)驗(yàn)小鼠模型的術(shù)后記憶,。迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)在誘導(dǎo)腦炎癥反應(yīng)中的假說似乎得到了進(jìn)一步的支持，因?yàn)樵谛∈筮M(jìn)行機(jī)械通氣之前進(jìn)行雙側(cè)迷走神經(jīng)切斷術(shù)可以防止腦損傷的發(fā)展,。此外,，幾項(xiàng)臨床前研究得出結(jié)論，與沒有機(jī)械通風(fēng)的患者或短期接受機(jī)械通氣的患者相比,，長(zhǎng)期機(jī)械通氣的患者的認(rèn)知功能惡化,。此外，據(jù)報(bào)道,，接受機(jī)械通氣支持的患者大腦中炎性細(xì)胞和促凋亡蛋白濃度增加,。此外，功能MRI顯示,，接受較大潮氣量的患者的海馬區(qū)活動(dòng)似乎比接受較小潮氣量的機(jī)械通氣者更強(qiáng),，從而導(dǎo)致更大的組織損傷。最后,，與小潮氣量相比,，大潮氣量可能導(dǎo)致脾后皮質(zhì)和丘腦的異常神經(jīng)元活動(dòng)，這些腦區(qū)的c-Fos濃度較高就是證據(jù),。 圖2. 炎癥在ARDS相關(guān)繼發(fā)性腦損傷發(fā)展中的作用,。低氧血癥和機(jī)械通氣可引起一系列全身反應(yīng)，包括炎癥介質(zhì)在體循環(huán)中的釋放,，繼而潛在的血腦屏障功能障礙,、內(nèi)皮細(xì)胞激活、淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)改變以及腦和全身血流障礙,。這些傳入信號(hào)和循環(huán)炎癥介質(zhì)可能導(dǎo)致神經(jīng)炎癥,、小膠質(zhì)細(xì)胞激活,、神經(jīng)元死亡和腦水腫,，可能導(dǎo)致ARDS相關(guān)性腦病的發(fā)生。
已有文獻(xiàn)表明,，小潮氣量和呼氣末正壓(PEEP)的保護(hù)性機(jī)械通氣通過減少肺壓力和預(yù)防炎癥來改善ARDS患者的預(yù)后,。然而,，還應(yīng)考慮到保護(hù)性呼吸機(jī)策略可能會(huì)導(dǎo)致自我感染的肺損傷、高碳酸血癥和隨后的腦血管擴(kuò)張,、腦血流量增加和顱內(nèi)高壓,。然而，在一項(xiàng)對(duì)12名接受保護(hù)性機(jī)械通氣的蛛網(wǎng)膜下腔出血患者進(jìn)行的小型研究中,，對(duì)允許性高碳酸血癥的危害進(jìn)行了調(diào)查,。作者報(bào)道，潮氣量為5-8ml/kg的機(jī)械通氣和中等水平的PEEP可使PaCO2水平達(dá)到50-60毫米汞柱,，而不會(huì)對(duì)腦內(nèi)壓產(chǎn)生負(fù)面影響,。此外，臨床和實(shí)驗(yàn)研究表明,，大潮氣量的通氣會(huì)導(dǎo)致更高的海馬區(qū)激活,，并伴隨更多的組織損傷和病理神經(jīng)元活動(dòng)，這表明了大潮氣量通氣對(duì)大腦的醫(yī)源性影響,。高呼氣末正壓是ARDS保護(hù)性呼吸策略的另一部分,，用來防止肺泡塌陷，恢復(fù)肺泡,，減少肺不張,。然而，PEEP也可能增加顱內(nèi)壓(ICP),，減少腦靜脈回流和腦脊液流出,。其潛在的病理生理機(jī)制是復(fù)雜的，涉及許多因素,，其中包括由于胸腔內(nèi)壓升高和平均動(dòng)脈壓降低而引起的腦血管擴(kuò)張,。另一方面，有人認(rèn)為,，只有當(dāng)PEEP引起肺泡過度充盈時(shí),，PEEP才會(huì)增加ICP，盡管當(dāng)PEEP引起肺泡復(fù)張時(shí),，對(duì)腦血流灌注和ICP沒有影響,。考慮到機(jī)械通氣的不利影響(例如，局部和全身炎癥反應(yīng)的釋放,、經(jīng)常需要的深鎮(zhèn)靜以及神經(jīng)肌肉阻滯和制動(dòng)),，避免它的替代方案似乎越來越有趣。盡管有爭(zhēng)議和相互矛盾的觀點(diǎn),，無創(chuàng)呼吸機(jī)(NIV)可以被認(rèn)為是ARDS患者的初始支持,。事實(shí)上，LUNG SAFE研究表明,，15.5%的ARDS患者最初接受了無創(chuàng)機(jī)械通氣,。然而,，這些患者被發(fā)現(xiàn)比接受有創(chuàng)機(jī)械通氣的患者有更低的PEEP水平和更高的呼吸量和呼吸頻率。此外,，NIV的使用與更多的面罩滲漏,、患者的耐受性和胃脹有關(guān)。此外,，NIV失敗的概率似乎隨著ARDS的嚴(yán)重程度而顯著增加,，同時(shí)這種失敗會(huì)使結(jié)果惡化，這表明插管延遲可能會(huì)產(chǎn)生毀滅性的影響,。另一方面,，似乎在ARDS患者中，使用NIV作為初始方法與半數(shù)患者避免插管有關(guān),，因此,，較低的呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎發(fā)生率和相關(guān)死亡率。由于來自現(xiàn)有臨床研究的相互矛盾的證據(jù),，以及缺乏支持或反對(duì)在嚴(yán)重影響的ARDS患者中使用NIV的良好記錄的建議,，它的使用應(yīng)該僅限于嚴(yán)格選擇的患者。需要進(jìn)一步的高質(zhì)量研究來明確NIV在ARDS危重患者治療中的作用,。血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定是ARDS患者死亡率增加的主要原因,，常與肺心病、MV對(duì)右心功能和肺血管力學(xué)的有害影響有關(guān),，此外還與膿毒癥有關(guān),。具體地說，機(jī)械通氣引起肺容量的變化,，從而改變血管張力和肺血管阻力,。特別是當(dāng)使用大潮氣量時(shí)，機(jī)械通氣可能會(huì)通過壓迫心臟窩內(nèi)的心臟而導(dǎo)致類似的心臟壓塞現(xiàn)象,。此外,，經(jīng)肺壓力的變化影響右室后負(fù)荷，而胸膜壓力的變化影響靜脈回流,，從而導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)的損害,。由于大腦是一個(gè)密集的代謝器官，在正常情況下約占全身耗氧量的20%,，腦血流量約為50ml/分鐘/100克腦組織,，如果平均體動(dòng)脈壓在60至150毫米汞柱之間，腦血流量保持不變,，從而確保大腦的自動(dòng)調(diào)節(jié),。根據(jù)這一推理，可以得出結(jié)論,，ARDS機(jī)械通氣患者的血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定損害了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡機(jī)制,，使大腦容易發(fā)生繼發(fā)性損傷,。越來越多的證據(jù)支持這一假設(shè),，即血液動(dòng)力學(xué)改變,，導(dǎo)致腦低灌流，在危重病患者神經(jīng)認(rèn)知功能障礙的發(fā)展中起重要作用,。實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明,，腦低灌流明顯與代謝和能量調(diào)節(jié)失調(diào)、腦毛細(xì)血管退化,、膽堿能受體喪失,、蛋白質(zhì)合成中斷和神經(jīng)元損傷有關(guān)，影響到對(duì)上述過程敏感的特定大腦區(qū)域,，主要是海馬體,。然而，尤其是在膿毒性休克患者中,，微循環(huán)改變與大循環(huán)改變一起,，可能損害神經(jīng)血管解偶聯(lián)，擾亂血腦屏障,，激活凝血級(jí)聯(lián),，導(dǎo)致進(jìn)一步的缺血性損害。雖然超出了本綜述的范圍,，但應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是,，腦血管的異質(zhì)性不應(yīng)被忽視。存在顯著的區(qū)域,、細(xì)胞和功能差異,，應(yīng)該考慮到特定的腦血管區(qū)域在各種神經(jīng)過程的病理生理學(xué)中有不同的牽連。總之,，實(shí)驗(yàn)和臨床研究強(qiáng)烈表明,，急性肺損傷患者的肺和腦之間存在明顯而復(fù)雜的關(guān)聯(lián)。本文就ALI/ARDS患者急性腦損傷的病理生理機(jī)制作一綜述,。正如我們所發(fā)現(xiàn)的那樣,，ARDS涉及全身炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)和神經(jīng)炎癥的激活，因此ARDS患者的大腦,，特別是海馬體變得非常容易受到繼發(fā)性肺介導(dǎo)的急性腦損傷的影響,。保護(hù)性呼吸機(jī)策略可以減少甚至最大限度地減少全身炎癥介質(zhì)的進(jìn)一步釋放，從而維持腦內(nèi)平衡,。需要進(jìn)一步改進(jìn)以提高我們對(duì)ARDS相關(guān)急性腦損傷的了解,，并評(píng)估肺相關(guān)急性腦損傷的最佳治療。來源：European Journal of Medical Research (2022) 27:150 https:///10.1186/s40001-022-00780-2
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