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子宮內(nèi)膜異位癥(EMS)是一種常見婦科疾病，總的人群中,，發(fā)病率為10％～15％,。最主要的臨床表現(xiàn)是盆腔疼痛與不孕。內(nèi)異癥常常引起盆腔解剖的改變以及免疫內(nèi)分泌的異常,，是婦科領(lǐng)域中較難處理的疾病,。手術(shù)雖然是子宮內(nèi)膜異位癥首選的也是最好的治療方法，但手術(shù)不易切凈病灶,、不典型的病灶或鏡下病灶易遺漏或忽略以及新病灶的出現(xiàn),，因此，藥物治療仍占有重要地位,。本文就近年來內(nèi)異癥的藥物治療做一綜述,。 1 孕激素類 1.1短期口服避孕藥：以孕激素為主要成分，通過抑制排卵,，間接減少月經(jīng)量并緩解其相關(guān)疼痛癥狀,。有研究表明，服藥6個月后,，內(nèi)異癥疼痛級別和評分,，較基礎(chǔ)水平明顯下降。短期口服避孕藥藥效柔和,、安全且無使用期限,，對預(yù)防青少年原發(fā)性痛經(jīng)發(fā)展為內(nèi)異癥,，和無明顯病灶的疑似或輕癥內(nèi)異癥患者的維持治療，最具有應(yīng)用前景,。[1] 1.2甲羥孕酮：假孕療法中最具代表性的藥物,，一般每日用量為30～50mg，共用6個月,?？擅黠@改善內(nèi)異癥相關(guān)疼痛癥狀，有效率達90%,。其突出優(yōu)點是價格便宜且容易獲得,。 1.3左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS）：左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（商品名：曼月樂）是一種載有高效孕激素緩釋貯庫的T型宮內(nèi)節(jié)育器，在宮腔內(nèi)24h釋放左炔諾孕酮20μg,，使用期為5～10年,。它能明顯減少月經(jīng)量及相關(guān)疼痛癥狀。Vercellini等將其用于預(yù)防內(nèi)異癥保守性手術(shù)后復(fù)發(fā)和治療單純疼痛癥狀的復(fù)發(fā),，均取得良好的效果,。LNG-IUS尤適用于無生育要求的育齡婦女。作為預(yù)防內(nèi)異癥復(fù)發(fā)的長效工具,，尚有待廣泛的臨床論證,。[1] 2 雄激素類衍生物 2.1達那唑（danazol）：是17ａ乙炔睪酮的衍生物，可阻止垂體FSH和LH的釋放,，從而抑制卵泡發(fā)育和排卵,，血雌孕激素水平顯著下降，不利于異位子宮內(nèi)膜的生長和發(fā)育,。研究還發(fā)現(xiàn), 達那唑能調(diào)節(jié)機體的免疫功能,使患者血清中IL-1,，IL-6的水平明顯降低，表明達那唑可顯著改善與內(nèi)異癥相關(guān)的免疫異常,。[2]自月經(jīng)期第1～3天內(nèi)開始服用,每天2～3次, 每次200mg,連續(xù)服用3個月為1個療程,可以服用2個療程,總量每天不超過800mg,。適用于輕中度患者、年輕有生育要求者以及手術(shù)后鞏固治療,。有報道稱達那唑與他莫昔芬同時服用,可以減少達那唑用量,，并減輕達那唑的副作用。[3]另外本品可以陰道給藥,可使局部較快的達到較高濃度,止痛與消結(jié)節(jié)效果較好,。常見副反應(yīng)有肝功能影響,、雄激素作用、更年期癥狀等等,。 2.2內(nèi)美通（gestrinone）：化學(xué)名三烯高諾酮,，國產(chǎn)者藥物名為孕三烯酮。內(nèi)美通為非飽和的19-去甲睪酮的衍生物,，具有弱的雌激素活性但在體內(nèi)則抗雌激素,。其作用機制類似達那唑,，通過抑制垂體促性腺激素，使LH和FSH下降,，進一步抑制卵巢功能減少雌激素的合成,；另一方面直接抑制子宮內(nèi)膜及異位內(nèi)膜，使異位病灶細胞失活及退化,。自月經(jīng)期第1～3天內(nèi)開始服用,每次2.5mg,每周2次,，連服半年，最大用量為每周10mg,。其不良反應(yīng)發(fā)生率和達那唑相似,，唯程度較輕。 3 GnRH-a類 GnRH-a是一種人工合成的促性腺激素釋放激素激動劑,，目前常用的GnRH-a類藥物有戈舍瑞林（goserelin諾雷德）,、亮丙瑞林（leuprorelin抑那通）、曲普瑞林（tryptorelin達必佳）等等,。其作用機制是引起垂體機能的下調(diào)作用,，造成藥物去勢及體內(nèi)低雌激素狀態(tài)，引起內(nèi)膜萎縮及不排卵,。給藥途徑有噴鼻,、肌肉注射及皮下注射,。用藥頻率有每天2次到每3月一次不等,。其副作用呈劑量依賴關(guān)系，主要是低雌激素血癥引起的更年期癥狀如潮熱,，陰道干燥,、性欲下降、失眠及抑郁等,。長期應(yīng)用(如超過6個月)則有增加骨質(zhì)丟失的可能,。因此長期應(yīng)用受到限制。90年代開始反向添加雌孕激素,，既不降低療效,，又能減輕副作用。其應(yīng)用原理是不同組織對雌激素的敏感性不一樣,，將體內(nèi)雌激素的水平維持在不刺激異位內(nèi)膜的生長而又不引起更年期癥狀及骨質(zhì)丟失的范圍,。這樣長期應(yīng)用GnRH—a就比較安全。最近還有學(xué)者提出所謂的退縮方案(Draw—back protoc01),，也就是開始4周應(yīng)用全量GnRH—a,，待體內(nèi)激素水平下降，再用半量GnRH-a維持,，這樣體內(nèi)雌激素水平稍高于絕經(jīng)后水平,，不僅保證了療效,，而且減輕了副作用，節(jié)約了開支,。 4 米非司酮（RU486） 人工合成的孕激素拮抗劑治療子宮內(nèi)膜異位癥的機制:主要是抗孕激素和非競爭性抗雌激素作用,，使子宮內(nèi)膜增生受到抑制，同時作用于下丘腦-垂體-卵巢軸,，抑制排卵,，使病灶萎縮，緩解疼痛,。許多研究顯示米非司酮有抗內(nèi)膜增生的效應(yīng),，但血清雌二醇保持在早、中期卵泡期水平,，因此用于內(nèi)異癥不會引起骨質(zhì)疏松和低雌激素綜合征,。最早由美國亞特蘭大的墨菲、伊茉莉醫(yī)學(xué)院的Ana[4]等用于內(nèi)異癥,，他們發(fā)現(xiàn)10mg/d與50mg/d,、10mg/d取得相同療效，而5mg/d有較明顯的不規(guī)則出血,。國內(nèi)試用低劑量,，10mg/d，連續(xù)90天,，療效與Danazol和GnRHa相近,。其最大的優(yōu)點是副反應(yīng)輕。但用量和療效,、長期應(yīng)用的安全性等還有待研究,。 5 探討階段的藥物或制劑 5.1 芳香化酶抑制劑：Takayama[5]等報道用芳香化酶抑制劑治療1例晚期內(nèi)異癥患者的成功經(jīng)驗。采用非甾體的芳香酶抑制劑法倔唑（ Fadrozole）,、氫氯化物（Hydrochloride）或YM511治療EMS鼠模型可明顯抑制內(nèi)膜異位種植,說明芳香酶抑制劑通過阻斷雌激素的合成來治療EMS是可行的,。Shippen[6]等報道用阿納托唑加孕激素治療兩例EMS患者,癥狀迅速減輕,停藥后順利妊娠。 5.2 GnRH拮抗劑：德國學(xué)者Kupker首次報道了GnRH拮抗劑cetrorelix治療內(nèi)異癥,。治療期間患者癥狀均緩解,，血E2水平波動在50pg/ml,二次腹腔鏡檢查證實15例中有9例異位病灶消退，內(nèi)異癥分期由治療前平均Ⅲ期降至治療后的Ⅱ期,。[7] 5.3己酮可可堿：是一種有抗炎作用的磷酸二酯酶抑制劑,，具有抑制T和B細胞活化、降低NK細胞活性,、阻斷白細胞對內(nèi)皮細胞的粘附和抑制TNF等細胞因子產(chǎn)生等療效,，可使子宮內(nèi)膜萎縮，但不導(dǎo)致機體低雌激素狀態(tài),。進一步研究證明,，己酮可可堿可使異位灶血管生成減少及特異性蛋白合成降低,，但不抑制排卵，在一項隨機研究中[8],，治療組的妊娠率是31%,，而對照組是18.5%，盡管沒有統(tǒng)計學(xué)差異,，但說明該治療策略可能在將來的不育治療中有益,。 5.4干擾素（NF）-α ：Ali[9]等用NF-α-2b腹腔注射治療25例子宮內(nèi)膜異位癥（ Ⅱ～Ⅳ期）不孕患者, 3個月后,癥狀明顯緩解,異位灶數(shù)量減少,直徑縮小, CA125水平顯著下降,初步顯示NF-α-2b治療EMS有效。 6 新的治療探索 內(nèi)異癥的基礎(chǔ)研究將會繼續(xù)地推動臨床治療,甚至?xí)淖內(nèi)藗冎委焹?nèi)異癥的傳統(tǒng)思路,?？桂じ?抗侵襲,抗血管生成藥物可能會逐步用于臨床,細胞因子調(diào)控,受體干預(yù)和基因治療也有望成為新的治療方法。根據(jù)郎景和教授創(chuàng)立的內(nèi)異癥發(fā)病的“在位內(nèi)膜決定論”,今后應(yīng)加強對在位子宮內(nèi)膜進行調(diào)控,干預(yù)和治療的研究,以改變其生物學(xué)特質(zhì)和行為,這種 “源頭治療”即可治療異位病灶又有利于防治出現(xiàn)新的異位病灶,可望收到“標本兼治”的理想效果,給內(nèi)異癥的治療開辟了一個嶄新的天地.
參 考 文 獻 1,、鄧姍,郎景和.孕激素與子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生機制的研究進展.中華婦產(chǎn)科雜志,2004,39:848-850. 2,、Christine J, Andre L， Ali A. Comparative effect of danazol and a GnRH agonist on monocyte chemotactic protein-1 expression by endometriotic cells. American Journal of Reproductive Immunology, 2001,45（2）:86. 4,、Murphy AA.Medical treatment of endometriosis;RU486as a therapeutic option for endometriosis，Emory University School of Medicine.Presented during the postgraduate courseon3/20/2002.Journal of the SGI,，2002,，9:11. 5、 Takayama K,，Zeitoun K,， Gunby RT,，et al. Treatment of severe postmenopausal endometriosis with an aromatase inhibitor .Fertil Steril,，1998，69（4）:709-713. 6,、 Shippen ER,WestWJ J r.Successful treatment of severe endometriosis in two premenopausal women with an aromatase inhibitor. Fertil Steril, 2004, 81: 1395-1398. 7,、 Kupker W, Felberbaum RE, Krapp M, et al.Use of GnRH antagonists in the treatment of endometriosis. Reprod Biomed Online, 2002,5（1）:12-16. 8、 Balacsh J, Creus M,Fabregues F, et al. Pentoxifylline versus placebo in the treatment of infertility associated with minimal or mild endometriosis :A pilot randomized clinical trial. Hum Reprod,，1997,，12:2046-2050. 9、AliAFM, Fateen B, Ezzet A, et al. Laparoscop ic intraper-itoneal injection of human interferon-alpha-2β in the treatment of pelvic endometriosis: a new modality .Obstet Gynecol, 2000, 95: 478-479.
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