(一) 化療聯(lián)合EGFR-TKI

EGFR-TKI(吉非替尼和厄洛替尼)是目前為止唯一批準(zhǔn)治療化療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移晚期NSCLC的兩個分子靶向藥物,，基礎(chǔ)研究顯示某些化療藥物與EGFR-TKI聯(lián)合有增效作用,。早在2000年開始，國際多中心的Ⅲ期臨床對初治NSCLC即進(jìn)行了化療+EGFR-TKI與化療+安慰劑的對照研究,。

試驗結(jié)果顯示,，無論近期療效ORR和TTP，還是生存率和時間,，EGFR-TKI聯(lián)合化療并未比安慰劑更好,。但TRIBUTE、TALENT分層分析顯示,，不吸煙患者化療+厄洛替尼比化療+安慰劑組的生存期延長(兩試驗中P值分別為0.25和0.01),。由此四個化療聯(lián)合EGFR-TKI臨床試驗與基礎(chǔ)研究不符的陰性結(jié)果引發(fā)了困惑和更多的理性思考，究其原因考慮可能是化療和EGFR-TKI針對同樣的細(xì)胞群,，化療的效果掩蓋了EGFR-TKI的作用,；化療直接和間接影響了EGFR的功能和/或表達(dá)，使得EGFR-TKI相應(yīng)靶點表達(dá)下降或消失,，影響療效,。另一可能是細(xì)胞毒藥物主要作用于細(xì)胞周期的M期，EGFR-TKIs誘導(dǎo)細(xì)胞停滯于G1期,，因此阻斷化療對M期細(xì)胞的作用,。鑒于上述分析，假設(shè)如果先使用化療,，誘導(dǎo)細(xì)胞在M期停滯和凋亡后,，再使用EGFR-TKIs進(jìn)一步增強該效應(yīng)，兩者序貫治療可能發(fā)揮療效疊加作用,。為驗證上述推斷,，目前EGFR-TKI主要序貫或間歇聯(lián)合化療或在選擇人群中的臨床試驗正在進(jìn)行。

Lee在2008年ASCO年會上報告了GC(吉西他濱1250 mg/(m2·d)1,，8,；順鉑75 mg/(m2·d) 1或卡鉑AUC=5 d1；28天為1周期,，最多使用6個周期)聯(lián)合厄洛替尼一線治療ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的隨機,、雙盲Ⅱ期研究(FAST-ACT)結(jié)果。06.08-07.04,，來自7個國家的154例患者(94%為亞裔)在接受GC化療的同時隨機口服厄洛替尼(E)150mg/d d15-28或安慰劑(P)d15-28,，病情穩(wěn)定及有效患者繼續(xù)服用E 150mg/d或P/d，直至病情進(jìn)展或毒性不可耐受,。結(jié)果顯示GC→E(n=76)和GC→P(n=78)兩組患者8周時無進(jìn)展率(NPR)分別為80.3% vs 76.9%,，ORR分別為36.8% vs 24.4%,，PFS分別為7.2月 vs 5.5月(P=0.005)；兩組患者安全性相似,，雖然目前總生存尚未獲得,，但因上述結(jié)果，建議此治療策略在晚期NSCLC患者中擴大觀察,。

Ⅱ期臨床CALGB30406正在進(jìn)行中,，患者為ⅢB/Ⅳ期NSCLC,，不吸煙,，腺癌，患者隨機進(jìn)入一線厄洛替尼對照厄洛替尼聯(lián)合PC(6個周期)→厄洛替尼維持兩組,，主要觀察TTP,，以及療效與EGFR和K-ras突變關(guān)系。結(jié)果將提示在EGFR-TKI治療獲益目標(biāo)人群中,，單用EGFR-TKI和其與化療聯(lián)合兩組之間的療效差別,。

(二) 化療聯(lián)合VEGF單抗

VEGF是腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的一個重要靶點，目前抗血管生成治療是最引人矚目的熱點,，幾十種血管生成抑制劑正在進(jìn)行各期臨床試驗,。針對VEGF的單克隆抗體貝伐單抗是第一個被證實在NSCLC中聯(lián)合化療具有生存優(yōu)勢的靶向藥物。

Sandler等在2006年新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(NEJM)發(fā)表研究全文結(jié)果顯示,，貝伐單抗15mg/kg聯(lián)合紫杉醇/卡鉑一線治療非鱗型晚期NSCLC與單純紫杉醇/卡鉑化療比較,，不僅能顯著提高客觀緩解率(27% vs 10%，P<0.0001)及無進(jìn)展生存期(6.4個月和4.5個月,，P <0.0001),，同時也顯著延長患者生存時間，中位生存期分別為12.3個月和10.2個月(P=0.007),。該項Ⅲ期隨機臨床試驗是10年來唯一顯示出標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合靶向藥物能明顯改善晚期初治NSCLC生存期的陽性研究,，也是第一個單克隆抗體靶向藥物聯(lián)合化療治療晚期NSCLC獲得陽性結(jié)果的研究，它標(biāo)志著肺癌標(biāo)準(zhǔn)治療模式已經(jīng)開始變化,?；诖隧棦笃谂R床研究結(jié)果，美國食品和藥物監(jiān)督管理局(FDA)已經(jīng)批準(zhǔn)貝伐單抗與紫杉醇/卡鉑聯(lián)合應(yīng)用一線治療無腦轉(zhuǎn)移,，無出血史的晚期非鱗型NSCLC,。美國NCCN也于2006年修訂了NSCLC治療指南，將貝伐單抗聯(lián)合化療作為晚期NSCLC一線治療的推薦方案,，并延至2008年NCCN指南,。

在2007年ASCO年會上，Manegold等報道了Avail試驗,，這是一項在歐洲進(jìn)行的多中心Ⅲ期隨機臨床研究,，主要比較兩個不同劑量的貝伐單抗(7.5mg/kg和15mg/kg)聯(lián)合吉西他濱/順鉑(GC)方案與單純GC化療在無進(jìn)展生存期上的差異,。該試驗入選1044例初治晚期無腦轉(zhuǎn)移的非鱗癌NSCLC。在初期分析中,，化療聯(lián)合不同劑量的貝伐單抗均能明顯延長無進(jìn)展生存期,，HR分別為0.75與0.82，P值分別為0.0026與0.0301,，治療緩解率分別為34%,、30%和20%，緩解持續(xù)時間為6.1月,、6.1月和4.7月,。由于隨訪時間短，總體生存結(jié)果尚未取得,。如果總生存改善,，預(yù)想歐盟的標(biāo)準(zhǔn)一線治療也將改變。

重組人血管內(nèi)皮抑素(恩度)是作用于多個靶點的廣譜抑制血管形成的藥物,。在國內(nèi)孫燕等完成了恩度聯(lián)合長春瑞賓+順鉑(NP)方案治療493例晚期NSCLC的隨機,，雙盲，對照,，多中心Ⅲ期臨床研究：試驗組和對照組的總RR分別為35.4%和19.5%(P=0.0003),，總DCR分別為73.3%和4.0%(P=0.035)，總中位TTP分別為6.3個月和3.6個月(P=0.0000),，QOL評分試驗組較對照組也有明顯提高(P=0.0155),。基于該項研究,，恩度已于2005年在國內(nèi)上市,，目前正在進(jìn)行更大規(guī)模的Ⅳ期臨床研究。

上述三項抗新生血管靶向藥物與化療聯(lián)合出現(xiàn)陽性結(jié)果的大型臨床研究提示我們,，抗血管生成藥物會促進(jìn)腫瘤血管正?；纳颇[瘤局部微環(huán)境,，尤其是缺氧的改善,，使之更有利于藥物的傳送從而減少了化療耐藥，因此可能使生存時間延長,，所以在一線治療中貝伐單抗聯(lián)合其它方案的研究正在廣泛開展,。

（三）多個靶向藥物聯(lián)合一線治療NSCLC

單靶點藥物療效有限，如果作用機制不同或靶點不同的藥物聯(lián)合,，可能通過多個信號傳導(dǎo)通路的阻斷,，效果疊加。所以目前多靶點藥物聯(lián)合成為新的研究熱點和趨勢,。2008年ASCO年會,，Boogaart等進(jìn)行了一項小型的Ⅱ期臨床研究,，從06.10～7.3間，47例非鱗癌的NSCLC接受Bev 15mg/kg/3w,，Ero 150mg/d直至PD,。觀察主要終點是6周NPR(non-progression)，次要終點ORR,，TPP和OS,，并在治療期間分子影像(18FDG-PET，H215O-PET和DCE-MRI)動態(tài)觀察,。入組患者中：男/女=23/24,，中位年齡60歲(34-80歲)，ⅢB/Ⅳ=11/36,，PS 0/1/2=22/19/6,。中位隨訪15.2月。結(jié)果顯示,，6周NPR 75%，ORR 26%,，中位TTP 4月,，OS 6.9月。結(jié)論認(rèn)為Ero+Bev聯(lián)合耐受性好,，分子影像變化似乎是患者早期獲益的一個有價值標(biāo)志,。鑒于此結(jié)果，可以對一線非鱗癌NSCLC進(jìn)行更深入Ⅲ期臨床觀察,。

靶點為EGFR的抑制劑主要為吉非替尼及厄洛替尼,，靶點為ALK的抑制劑主要有克唑替尼，靶點為KRAS的抑制劑目前均處于研究階段,，值得一提的是,，RAS抑制劑安卓健的研究已有一定進(jìn)展。2014年RAS基因抑制劑安卓健II期臨床方案在FDA臨床官網(wǎng)發(fā)布,；7月,，在以美國約翰霍普金斯為首的七個醫(yī)學(xué)中心正式展開病人的收案。接著,，包括胰腺癌,、食道癌、大腸癌等腸道癌高比例的RAS基因突變的相關(guān)癌癥,，正準(zhǔn)備隨后啟動二期臨床試驗,。

（四）分子靶向藥物與放療聯(lián)合一線治療NSCLC

放療是不可手術(shù)或局部晚期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，但部分患者容易復(fù)發(fā),。臨床前研究顯示,，C225通過對EGFR信號通路的抑制,，能夠發(fā)揮放療增敏作用。Blumenschein等在2008年ASCO年會上報告了C225聯(lián)合放化療治療不可手術(shù)的ⅢA/B期NSCLC患者的Ⅱ期研究結(jié)果(RTOG 0324),。84例患者接受C225 400mg/m2 1/wk W1→250mg/m2 1/wk W2-17,；第2周CRT：63Gy/35f，同時卡鉑 AUC=2/W,，紫杉醇45mg/m2/W,，6次后改為卡鉑 AUC=6，紫杉醇200mg/m2×2周期(第12-17周),。入組93例患者,，87例可評價療效。中位隨訪21.6月,。結(jié)果顯示,，ORR 62%，MST 22.7個月,，2年OS 49.3%,；20%患者出現(xiàn)4度血液學(xué)毒性，8%出現(xiàn)3度食管炎,，7%出現(xiàn)3-4度肺炎,。此項研究無論在中位生存時間還是生存率方面都超過了以往任一項RTOG研究。

EGFR-TKIs治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移NSCLC安全,、有效,，其與胸部放療聯(lián)合可否能使患者更大獲益。2008年ASCO年會上,，Martinez等報告了放療聯(lián)合厄洛替尼治療不可手術(shù)或無法耐受化療NSCLC患者多中心,、隨機、開放Ⅱ期研究結(jié)果,。06.03-07.12間,，30例患者隨機進(jìn)入A組(胸部3DRT 66Gy/33f/6w)或B組(胸部3DRT+厄洛替尼150mg/d×6個月)。主要觀察終點是3-4級不良反應(yīng)的比例,，次要觀察終點包括PFS,、TTF、OS,、RR,。23例可評價，結(jié)果顯示,，A,、B兩組患者的食管炎發(fā)生率分別為40% vs 23%(均無3-4級反應(yīng))，放射性皮炎發(fā)生率分別為50%(無3級) vs. 8%(3級),，肺炎發(fā)生率分別為20%(10%為3級) vs. 8%(無3-4級),，與厄洛替尼治療相關(guān)的不良反應(yīng)主要為輕至中度皮疹(61.5%)和腹瀉(23%),，因此，厄洛替尼聯(lián)合胸部3DRT沒有增加放療野皮膚毒性,，患者耐受性良好,；15例患者可評價療效，A,、B兩組患者的RR分別為55.5% vs. 83.3%,，PD所占比例分別為22.2% vs.16.7%，有關(guān)生存的資料正在觀察中,。

結(jié)論：我們相信,，隨著臨床醫(yī)生對分子靶向藥物實踐和認(rèn)識的提高，以及試驗性臨床研究結(jié)果的出現(xiàn),，在更加理性科學(xué)的基礎(chǔ)上,，分子靶向藥物在NSCLC一線治療中的作用將發(fā)揮得更高效、更廣泛,。我們期待一線治療的平臺期即將告別過去,，走向未來。

2014.08.28