日前，由賓夕法尼亞州立大學(xué)生物系Verne M. Willaman 冠名主任教授陳功博士帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊,，發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞中高濃度的GABA是通過其特有的GABA轉(zhuǎn)運體進(jìn)行釋放,，導(dǎo)致海馬齒狀回神經(jīng)元受到過度的 GABA 抑制作用，從而不能像正常神經(jīng)細(xì)胞一樣發(fā)放動作電位,。相關(guān)文章發(fā)表于2014年6月13日的《自然-通訊》雜志上,。

　　近年來失敗的臨床試驗多以淀粉樣蛋白作為靶向分子而設(shè)計藥物。淀粉樣蛋白在大腦中形成老年斑,，毒殺大腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞,現(xiàn)已成為診斷阿爾茨海默氏癥的公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)之一,。然而從源頭上減少淀粉樣蛋白并不能有效地治療老年癡呆癥,需要新思路?！澳壳?，我們實驗室和國際上許多其他研究組的研究方向開始轉(zhuǎn)向?qū)ふ倚碌乃幬锇悬c,，開發(fā)診斷和治療阿爾茲海默病的新方法”，陳功教授解釋到,。

　　“最近我們發(fā)現(xiàn),，在死于阿爾茨海默氏癥的患者大腦中，有異常高濃度的一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì),，”陳教授說,。他領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)遞質(zhì)GABA(γ-氨基丁酸)在大腦海馬齒狀回的應(yīng)激性星形膠質(zhì)細(xì)胞里有大量聚集,。海馬齒狀回是大腦的核心區(qū)域,，是通往海馬的門戶，與大腦學(xué)習(xí)和記憶密切相關(guān),。在健康大腦中,，正常星形膠質(zhì)細(xì)胞具有支持神經(jīng)元并連接大腦血管的功能?！拔覀兊难芯勘砻?，阿爾茨海默氏癥患者的應(yīng)激性星形膠質(zhì)細(xì)胞中有著高濃度的GABA，可能是一種新型的生物標(biāo)志物,。我們希望通過進(jìn)一步的研究,，使這一發(fā)現(xiàn)能成為阿爾茨海默病的新的診斷工具和進(jìn)行針對性治療的新靶點”，陳教授說,。

　　陳功教授的博士后組員吳政博士開發(fā)了一種新的實驗分析方法來評價正常小鼠和阿爾茨海默病轉(zhuǎn)基因模型小鼠(AD 小鼠)大腦中神經(jīng)遞質(zhì)濃度的差異,。"我們對AD 小鼠的研究顯示，海馬內(nèi)高濃度的GABA 與其學(xué)習(xí)記憶障礙有明確關(guān)聯(lián),，"陳功教授說,。他的實驗室發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞中高濃度的 GABA是通過其特有的GABA轉(zhuǎn)運體進(jìn)行釋放，導(dǎo)致海馬齒狀回神經(jīng)元受到過度的 GABA 抑制作用,，從而不能像正常神經(jīng)細(xì)胞一樣發(fā)放動作電位,。而神經(jīng)細(xì)胞發(fā)放正常的動作電位，是學(xué)習(xí)記憶的重要基礎(chǔ),。因此,星形膠質(zhì)細(xì)胞特異性GABA轉(zhuǎn)運體也是該研究中發(fā)現(xiàn)的新型藥物靶點,。

　　"更重要的是,我們通過抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的 GABA 轉(zhuǎn)運體，減少應(yīng)激性星形膠質(zhì)細(xì)胞的GABA 釋放,，從而降低AD小鼠腦內(nèi)的GABA抑制,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AD小鼠的記憶能力增強(qiáng)了。這個結(jié)果令我們非常興奮和鼓舞,，因為這或許可以解釋為什么以往那些只針對淀粉樣蛋白的藥物臨床試驗都以失敗而告終,。一種可能的解釋是，雖然這些藥物可以有效地減少淀粉樣蛋白的沉積,，但淀粉樣蛋白可能是阿爾茨海默氏癥的誘因,，卻不一定是終極原因,。其觸發(fā)的一系列下游信號通路的改變，如我們發(fā)現(xiàn)的過度GABA 抑制,，并不能通過簡單的降低淀粉樣蛋白而改善,。我們認(rèn)為減少老年癡呆癥患者大腦海馬內(nèi)的過度抑制，可能會是一種新型療法,。最終的成功治療老年癡呆癥的方案可能是一種同時作用于幾個靶點的雞尾酒療法",陳教授總結(jié)說,。

　　除了陳功教授，該研究團(tuán)隊還包括來自賓夕法尼亞州立大學(xué)的博士后吳政,，博士研究生郭梓園和來自埃默里大學(xué)的Marla Gearing.(來源：生物幫)

　　原文摘要：

Tonic inhibition in dentate gyrus impairs long-term potentiation and memory in an Alzhiemer’s disease model

Zheng Wu, Ziyuan Guo, Marla Gearing & Gong Chen

　　Amyloid plaques and tau tangles are common pathological hallmarks for Alzheimer’s disease (AD); however, reducing Aβ production failed to relieve the symptoms of AD patients. Here we report a high GABA (γ-aminobutyric acid) content in reactive astrocytes in the dentate gyrus (DG) of a mouse model for AD (5xFAD) that results in increased tonic inhibition and memory deficit. We also confirm in human AD patient brains that dentate astrocytes have a high GABA content, suggesting that high astrocytic GABA level may be a novel biomarker and a potential diagnostic tool for AD. The excessive GABA in 5xFAD astrocytes is released through an astrocyte-specific GABA transporter GAT3/4, and significantly enhances tonic GABA inhibition in dentate granule cells. importantly, reducing tonic inhibition in 5xFAD mice rescues the impairment of long-term potentiation (LTP) and memory deficit. Thus, reducing tonic GABA inhibition in the DG may lead to a novel therapy for AD.