高瑩：甲狀腺疾病領(lǐng)域新進(jìn)展

甲狀腺自身抗體的免疫學(xué)特性在AITD中的意義

常見的自身免疫性甲狀腺疾?。?/SPAN>AITD）包括Graves?。?/SPAN>GD）、橋本甲狀腺炎（HT）等,，與AITD相關(guān)的抗體包括促甲狀腺素受體抗體（TRAb）,、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）,。甲狀腺球蛋白（Tg）基因是AITD的易感基因,，在動(dòng)物自發(fā)性自身免疫性甲狀腺炎模型中可檢測(cè)到TgAb,。TPOAb具有抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用。在小鼠和人類中進(jìn)行的研究提示,，TgAb的產(chǎn)生可能先于TPOAb,。

流行病學(xué)調(diào)查表明，對(duì)于無(wú)甲狀腺疾病史的人群,，血清甲狀腺自身抗體（TgAb,、TPOAb）陽(yáng)性者較陰性者更易出現(xiàn)甲狀腺功能異常。HT患者TgAb和TPOAb的滴度高于正常人,，甲狀腺功能減低患者TgAb和TPOAb的水平顯著高于甲狀腺功能正常的HT患者,。

那么，單純依賴抗體滴度能否預(yù)測(cè)HT患者的疾病進(jìn)程呢,？答案是否定的,，自身抗體應(yīng)答是否具有致病性還取決于其免疫學(xué)特性：IgG亞型分布、親和力,、識(shí)別的抗原決定簇等,。

HT以IgG1和IgG4亞型為主，血清IgG2,、血清TgAbIgG1亞型,、TPOAbIgG4亞型水平的上升可能是HT患者疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。TgAb的親和力也可能與HT疾病進(jìn)展有關(guān),，TgAb在Tg不斷刺激下可能經(jīng)歷了親和力成熟的過(guò)程,，在相似的抗體滴度下，親和力可能有助于預(yù)測(cè)HT疾病進(jìn)程,。研究表明,，AITD患者與非AITD患者識(shí)別的抗原決定簇不同，HT和GD識(shí)別的Tg抗原決定簇存在差異,。此外,，抗體免疫學(xué)特性在鑒別單純GD和GD合并HT患者中也有重要意義。

綜上,，抗體免疫學(xué)特性（抗體滴度,、IgG亞型分布、親和力,、識(shí)別的抗原決定簇）有助于揭示AITD的機(jī)制,，利于疾病的早期診斷，在自身免疫性甲狀腺疾病中有重要意義,。

Graves病的免疫干預(yù)治療

Graves病是一種自身免疫性疾病,，其臨床癥狀不限于甲狀腺，而是一種多系統(tǒng)綜合征，癥狀包括甲狀腺功能亢進(jìn)（甲亢）合并浸潤(rùn)性突眼,、Graves眼病,、黏液性水腫等。自1956年亞當(dāng)斯（Adams）和珀弗（Purves）首次發(fā)現(xiàn)類似促甲狀腺激素功能的γ球蛋白以來(lái),，許多學(xué)者開始致力于探討免疫干預(yù)治療在Graves病中的作用和地位,。

激素類藥物和免疫抑制劑多用于自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）,、干燥綜合征（SS）等,，可抑制免疫應(yīng)答，減輕炎癥反應(yīng),。Graves病也是一種自身免疫性疾病,，激素類藥物和免疫抑制劑對(duì)其有一定治療作用嗎？

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,，大量糖皮質(zhì)激素沖擊療法治療Graves甲亢,、甲亢合并浸潤(rùn)性突眼并不比抗甲狀腺藥物治療的總體預(yù)后效益好，這與現(xiàn)有臨床觀察結(jié)果一致,。而靜脈注射糖皮質(zhì)激素治療Graves眼病,、局限性黏液性水腫，患者表現(xiàn)耐受性良好,、副作用少,、治療有效。免疫抑制劑――利妥昔單抗通過(guò)抑制成熟B淋巴細(xì)胞的應(yīng)答來(lái)降低免疫反應(yīng),。大量研究表明,，免疫抑制劑可有效治療自身免疫性疾病，且其應(yīng)用于Graves病的臨床研究業(yè)已開展,。

事實(shí)上，激素類和免疫抑制劑治療自身免疫疾病只是針對(duì)抗體介導(dǎo)的非特異性炎癥反應(yīng),，而非針對(duì)發(fā)病機(jī)制的治療,。為進(jìn)一步研究Graves病的免疫干預(yù)治療，多采用動(dòng)物Graves病模型,。陳春榮等觀察到,，重組腺病毒載體[促甲狀腺激素受體（TSHR）、白介素（IL）-4/IL-12]的共表達(dá)可明顯降低機(jī)體對(duì)Th2抗原的特異性免疫應(yīng)答,，并誘導(dǎo)Graves甲亢,，但對(duì)Th1抗原卻無(wú)明顯疾病誘導(dǎo)作用。

綜上所述,，糖皮質(zhì)激素治療Graves病無(wú)效,；糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑對(duì)Graves眼病,、局限性黏液性水腫和血液系統(tǒng)異常均有效，但它們針對(duì)的是非特異性炎癥反應(yīng),，而非發(fā)病機(jī)制,；而腺病毒載體具有一定的免疫干預(yù)治療作用，這為進(jìn)一步臨床研究提供了基礎(chǔ),。

抗甲狀腺藥物應(yīng)用的現(xiàn)狀與困惑

抗甲狀腺藥物（ATD）應(yīng)用于甲亢治療已超過(guò)半個(gè)世紀(jì),，目前仍然是甲亢治療的基石，特別是Graves甲亢的治療,。療程一般分三個(gè)階段：初治期,、減量期、維持期,，總療程一般為1.5~2年,。那么該如何正確地選擇治療甲亢的藥物呢？

臨床上常用的ATD藥物主要有兩大類：硫脲類（丙硫氧嘧啶：PTU）和咪唑類（甲巰咪唑：MMI）,。臨床研究表明,，MMI與PTU有相似的輕中度不良反應(yīng)，而PTU有多方面致死性不良反應(yīng),。PTU可致成人,、兒童嚴(yán)重肝衰竭及死亡，致粒細(xì)胞缺乏癥發(fā)生率高于MMI,，致抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)血管炎風(fēng)險(xiǎn)高,。因此，一般而言,，MMI為甲亢一線藥物,，而PTU作為二線用藥，在對(duì)MMI過(guò)敏或不可耐受的情況下使用,。

ATD常見的不良反應(yīng)為皮疹,、瘙癢、粒細(xì)胞減少,、肝損傷,、關(guān)節(jié)痛、胃腸道反應(yīng),、味嗅覺異常,、粒細(xì)胞缺乏、ANCA血管炎等,。甲亢治療周期較長(zhǎng),，長(zhǎng)期藥物治療導(dǎo)致不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)亦隨之增加。而藥物不良反應(yīng)常導(dǎo)致治療失?。阂环矫驷t(yī)生出于對(duì)嚴(yán)重不良反應(yīng)的顧慮導(dǎo)致用藥劑量不足,；另一方面任何輕微的不良反應(yīng)均可導(dǎo)致依從性降低從而影響治療。

由此可見，抗甲狀腺藥物治療失敗常常是由于劑量不足或患者配合較差所致,。因此,，醫(yī)師應(yīng)向患者解釋，取得合作,，并在用藥后2~4周定期隨診,，及時(shí)調(diào)整藥量。在特殊情況下,，如妊娠期甲亢,，則在妊娠期間前3個(gè)月給予PTU治療。MMI,、PTU作為D類妊娠期用藥,，可致新生兒甲狀腺功能減低、畸形,，需肯定其對(duì)孕婦的有利作用后方予應(yīng)用,。此外，甲亢性心臟?。卓盒模?、猝死是甲亢患者主要死因，且甲亢性心力衰竭患者多合并肝損害,，因此,，用藥安全至關(guān)重要。一方面心力衰竭,、感染等嚴(yán)重應(yīng)激反應(yīng)降低ATD療效,；另一方面加大ATD劑量易引起血液、肝臟等全身不良反應(yīng),，加重病情,。

顯然，“長(zhǎng)期用藥不良反應(yīng)”與“堅(jiān)持治療最終獲益”存在矛盾――ATD不良反應(yīng)降低患者依從性,，且ATD不能滿足妊娠期甲亢,、甲亢心患者的用藥要求。這一治療矛盾給臨床實(shí)踐帶來(lái)兩難,，是內(nèi)分泌科醫(yī)師亟待思考的問(wèn)題,。期待新的治療方法（新劑型或新藥物）出現(xiàn)以解決這一難題,！

甲巰咪唑軟膏“靶向”治療在甲亢中的全新實(shí)踐

藥物治療是甲亢治療（尤其Graves?。┑幕Ｕ{(diào)查顯示,，甲巰咪唑是我國(guó)內(nèi)分泌醫(yī)師治療甲亢時(shí)最常見的選擇,。遺憾的是，口服甲巰咪唑引起的不良反應(yīng)嚴(yán)重影響患者依從性，降低治療效果,。研究顯示,，MMI不良反應(yīng)發(fā)生與劑量相關(guān)，而甲狀腺組織內(nèi)MMI濃度是療效的保證,。而研究表明,，口服MMI最佳療效劑量為15mg/d，安全劑量為10mg/d,?？梢姡诜?/SPAN>MMI發(fā)揮最佳療效以不良反應(yīng)發(fā)生為代價(jià),。若ATD能“靶向”到達(dá)甲狀腺區(qū)域,，使甲狀腺組織藥物濃度高而血液濃度低，將解決這一難題,。

目前新型的甲巰咪唑軟膏（佳琪亞）采用經(jīng)皮給藥技術(shù),，局部涂抹于甲狀腺部位，甲狀腺組織濃度與口服MMI類似,，且起效更快,；與其他部位涂抹相比，甲狀腺涂抹使其甲狀腺組織濃度更高,，而藥物血清濃度總體低于口服MMI,，開辟了甲亢“靶向”治療的新篇章。

上海華山醫(yī)院,、上海長(zhǎng)征醫(yī)院和濟(jì)南中心醫(yī)院的隨機(jī)雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示,，佳琪亞組與口服MMI組的治療效果相當(dāng)，其中佳琪亞組完全控制率84.8%,，有效率97%,；口服對(duì)照組完全控制率73.8%，有效率96.9%,，兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,。此外，佳琪亞控制病情時(shí)間與對(duì)照組比無(wú)顯著差異,。尤其重要的是：佳琪亞組不良反應(yīng)發(fā)生率更低,。

第二軍醫(yī)大學(xué)進(jìn)行的研究結(jié)果顯示，佳琪亞治療Graves病完全控制率82.61%,，有效率96.65%,；口服MMI治療組完全控制率77.27%，有效率90.51%,，兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,，此外,，佳琪亞組不良反應(yīng)更少。上海華山醫(yī)院采用佳琪亞治療甲亢,，臨床結(jié)果顯示：佳琪亞組完全控制率93.0%,，有效率98.6%；口服MMI組完全控制率86.6%,，有效率97.0%,，兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且佳琪亞安全性更高,。田金莉等采用兩種劑型甲巰咪唑治療毒性彌漫性甲狀腺腫,，臨床結(jié)果顯示，兩者治療效果無(wú)差異,，且佳琪亞組較口服給藥組不良反應(yīng)發(fā)生率更低,。

通常，外用藥物難以精確定量,，而佳琪亞采用德國(guó)進(jìn)口離子泵,，每次精確定量0.1g（含甲巰咪唑5mg，滿足臨床使用最小劑量）,，成功解決定量難題,。

佳琪亞具有安全有效、不良反應(yīng)少且能精確定量的優(yōu)點(diǎn),，減少了甲亢長(zhǎng)期藥物治療引發(fā)全身不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn),，給甲亢治療帶來(lái)新的選擇。