結(jié)合NCCN指南和ASCO會(huì)議析2012年胰腺癌診治研究進(jìn)展

作者：上海市第一人民醫(yī)院腫瘤科 宋衛(wèi)峰 王理偉 來源：中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 日期：2012-09-19

　　胰腺癌是目前惡性程度最高的腫瘤之一,，是美國第 4 大腫瘤死因,。

　　20 年來，我國胰腺癌的發(fā)病率和死亡率均呈明顯的上升趨勢,，2012 年的 最新數(shù)據(jù)表明,，胰腺癌已是上海第 5 大腫瘤死因。美國的《國立綜合癌癥網(wǎng) 絡(luò)（NCCN）胰腺癌臨床實(shí)踐指南》（以下簡稱《指南》）目前已更新至2012 v2.版,。我國衛(wèi)生部為進(jìn)一步規(guī)范胰腺癌診療行為,，提高醫(yī)療機(jī)構(gòu) 診療水平，改善患者預(yù)后,，保障醫(yī)療質(zhì)量,，也制定了胰腺癌診療規(guī)范（2011 年版）。該診療規(guī)范也主要是以 NCCN指南為藍(lán)本,，結(jié)合國內(nèi)實(shí)際情況制 定出來的,。下面筆者將重點(diǎn)介紹 2012年最新版《指南》更新要點(diǎn)及 2012 年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)胰腺癌診治研究進(jìn)展。

　　NCCN 指南

　　診斷和分期

　　對(duì)于初診懷疑胰腺癌的患者,，強(qiáng)調(diào)多 學(xué)科綜合會(huì)診,，盡可能包括來自外科、影像 診斷科,、腫瘤內(nèi)科,、腫瘤放療科和病理科的專家，2012 版《指南》增加了介入內(nèi)鏡醫(yī)生 的參與,。

　　CT 是目前用于胰腺癌診斷和分期的最佳無創(chuàng)性影像檢查方法,。胰腺癌的 CT 檢查 需行平掃及三期增強(qiáng)檢查（包括動(dòng)脈期、胰 腺期,、門靜脈期）,，同時(shí)要求層厚小于 3 mm， 這樣能較好地顯示胰腺腫物的大小,、部位,、 形態(tài)、內(nèi)部結(jié)構(gòu)及其與周圍結(jié)構(gòu)的關(guān)系,，能 準(zhǔn) 確 判 斷 有 無 較 小的 轉(zhuǎn) 移 灶（3～5 mm）,。隨著磁共振成像（MRI）分辨率的提高，也可

　　以采用 MRI 代替 CT 掃描進(jìn)行診斷和臨床 分期,。另外,，磁共振胰膽管造影（MRCP）對(duì) 膽道有無梗阻及梗阻部位、梗阻原因具有明顯優(yōu)勢,。此外,，超聲內(nèi)鏡對(duì)于胰腺癌，尤 其是胰頭癌的分期也有一定幫助,，對(duì)于高 ?；颊撸g(shù)前或局部放療前也可行腹腔鏡 探查,。

　　由于 80%以上的胰腺癌無法接受手術(shù)切除,，胰腺癌的病理獲取困難，即使是術(shù)中 活檢,，也存在一定風(fēng)險(xiǎn),。《指南》特別強(qiáng)調(diào)對(duì) 于胰腺癌的診斷要求有病理的證實(shí),，除了 術(shù)前影像學(xué)評(píng)價(jià)為可切除的胰腺癌不需要 接受活檢外,，胰腺癌治療前都需要活檢病理證實(shí)，推薦首選超聲內(nèi)鏡（EUS）引導(dǎo)下細(xì) 針穿刺活檢術(shù)（FNA）,。對(duì)診斷時(shí)即為轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者,，要求獲得病理證實(shí)，由于 原發(fā)灶病理獲取比較困難,，優(yōu)先推薦獲取 轉(zhuǎn)移灶的病理,。在外科手術(shù)中發(fā)現(xiàn)不能進(jìn) 行根治性手術(shù)時(shí)，如果術(shù)前未進(jìn)行病理檢 查,，要求進(jìn)行胰腺癌組織活檢,。對(duì)于計(jì)劃行放療、化療的局部晚期患者,，也要求進(jìn)行 腫瘤組織活檢,。

　　手術(shù)治療

　　手 術(shù) 是 唯 一 能 根 治 胰 腺 癌 的 治 療 手 段，盡管只有 15%的患者能接受手術(shù)切除,，術(shù)后 5 年生存率也只有 20%左右,。胰腺癌的手術(shù)切除最重要的是保證 R0 切除（切除 后顯微鏡下無殘留）,，因?yàn)橛凶C據(jù)表明，R1 切除（切除后顯微鏡下有殘留）的患者預(yù)后 與無法切除的接受同步放化療的局部晚期 胰腺癌患者類似,。

　　腫瘤可切除的影像學(xué)判斷標(biāo)準(zhǔn)為：① 無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,；②腸系膜上靜脈、門靜脈和腫 瘤無接觸,，無包繞,、扭曲、瘤栓形成的表現(xiàn),；③腫瘤組織和腹腔干,、肝動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈之間有清晰的脂肪間隙,。對(duì)于可切除胰 腺癌,，除臨床試驗(yàn)外，不推薦進(jìn)行術(shù)前新輔 助治療,。

　　術(shù)后輔助治療

　　對(duì)于術(shù)后輔助治療,，由于目前輔助治 療的療效仍然有限，優(yōu)先推薦參加臨床試 驗(yàn),，如果行全身化療＋同步放化療,，推薦氟尿嘧啶或吉西他濱為基礎(chǔ)的同步放化療， 放 化 療 前 或 后 行 吉 西 他 濱 或 5-氟 尿 嘧 啶（5-FU）/亞葉酸鈣（CF）的全身化療,。

　　如果行單純輔助化療,，基于 CONKO-001、ESPAC-3 研究結(jié)果,，吉西他濱和 5-FU/ CF 均為 1 類推薦,。卡培他濱由于模擬 5-FU 持續(xù)滴注模式,，因此也作為 2B 類推薦,。

　　潛在可切除局部晚期胰腺癌的治療

　　對(duì)于潛在可切除的局部晚期胰腺癌可 以選擇立即手術(shù)或新輔助治療。潛在可切 除的影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)為：①無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,；②腫瘤侵犯,、包繞門靜脈，管腔狹窄,，但沒有包繞臨近動(dòng)脈,，或雖然有小段靜脈的閉塞，但受累靜脈的近端和遠(yuǎn)端良好,，能安全切除和 重建,；③腫瘤包繞胃十二指腸動(dòng)脈伴有小 段的肝動(dòng)脈包繞或直接侵犯肝動(dòng)脈，但沒 有侵犯腹腔干,；④腫瘤和腸系膜上動(dòng)脈接 觸不超過血管周徑的 180 度,。目前一些小 規(guī)模的臨床試驗(yàn)證實(shí),，潛在可切除的局部 晚期胰腺癌接受術(shù)前新輔助治療有效、患 者耐受性良好,。

　　一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,，26 例潛在可 切除的胰腺癌患者經(jīng)新輔助治療后 4 例能 接受手術(shù)切除（15%）；一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期臨床試 驗(yàn)比較了兩種不同的新輔助治療方案,，由 于 招 募 不 足 提 前 終 止 ，但 是 入 組 患者 中24%（5/21 例）獲得了手術(shù)切除,。在最近的 兩項(xiàng)回顧性研究中,，31%～35%的潛在可切 除 患 者 在 新 輔 助 治 療 后 獲 得 了 R0 切 除 。 最近一項(xiàng)含 19 項(xiàng)研究的系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn),，不 可切除胰腺癌（包括潛在可切除和不可切除胰腺癌）經(jīng)新輔助治療后的 1 年生存率與 初始可切除胰腺癌患者類似,。新輔助治療 方案目前存在爭議，但通常包括放療和化療,。

　　局部晚期不可切除胰腺癌的治療

　　對(duì)于體能狀態(tài)良好[美國東部腫瘤學(xué)協(xié)作組（ECOG）評(píng)分 0～1,，疼痛控制良好，膽道支架通暢,，營養(yǎng)攝入良好]的局部晚期不 可切除胰腺癌患者,，可以行單純化療或同 步 放 化 療 ，單 純 化 療同 下 述 轉(zhuǎn) 移 性 胰 腺癌,。如果考慮行同步放化療,，建議行足夠 療程（2～4 個(gè)周期）的全身化療后序貫同步 放化療，這樣可以避免在全身化療期間快 速進(jìn)展,，以及發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者接受不 必要的放化療,。對(duì)于體能狀態(tài)差的局部晚期不可切除胰腺癌患者考慮行吉西他濱單 藥治療或最佳支持治療。

　　對(duì)于一線治療后進(jìn)展的局部晚期胰腺 癌患者,，如果其體能狀態(tài)良好,，可考慮二線 治療，如果一線為吉西他濱為基礎(chǔ)的化療,，二線可考慮氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療,。如果 患者以前未接受放療，同時(shí)無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,，也 可考慮同步放化療,。

　　轉(zhuǎn)移性胰腺癌的治療

　　對(duì)于轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，若其體能狀 態(tài)良好,，首選臨床試驗(yàn),。基于 PRODIGE 4/ ACCORD 11 和 AIO-PK 0104 臨床 研 究 結(jié) 果,，FOLFIRINOX（伊立替康＋奧沙利鉑＋5-FU/CF）化療方案作為 1 類推薦,，卡培他濱 作為 2B 類推薦,。雖然基于 PA.3 研究，美國 FDA 早已批準(zhǔn)厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱一線 治療局部晚期和轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者,，但由于臨床獲益有限,，當(dāng)時(shí)《指南》未作推薦，但新 版《指南》終于將其作為體能狀態(tài)良好患者 的一種選擇,，這可能也是近年來靶向治療在 胰腺癌中接連失敗的一種無奈選擇吧,。

　　對(duì)于一線治療后進(jìn)展，但體力狀態(tài)仍 良好的患者,，仍應(yīng)進(jìn)行積極治療,。如果患 者既往接受過以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療方案 ，可 選 用 吉 西 他 濱 為 基 礎(chǔ) 的 化 療 方 案 ,。如果患者既往接受過吉西他濱為基礎(chǔ)的化 療方案,，則可選用氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療 方案。CONKO 003 研究證實(shí),，二線化療中,， 在 5-FU/CF 中加入奧沙利鉑后明顯改善生存。由于 5-FU/CF/奧沙利鉑方案在二線治 療中的良好療效,，《指南》也將該方案作為 一線治療的 2B 類推薦,。

　　對(duì) 于 胰 腺 癌 術(shù) 后 發(fā) 生 遠(yuǎn) 處 轉(zhuǎn) 移 的 患 者，如果距輔助治療結(jié)束的時(shí)間大于 6 個(gè) 月,，除選擇原方案全身化療外,，可選擇替代 性化療方案作為一個(gè)治療選擇。

　　姑息和支持治療

　　姑息性治療在晚期胰腺癌的治療中十 分重要,，姑息性外科干預(yù)在預(yù)期生存期較 長的患者中有較好的療效,。對(duì)于無法接受根治性手術(shù)的患者，如果出現(xiàn)黃疸,，可考慮 放置膽道支架或膽道旁路手術(shù)±十二指腸 旁路手術(shù)（預(yù)防性的十二指腸旁路手術(shù)是

　　2B 類證據(jù)）±開放性腹腔神經(jīng)叢酒精阻滯術(shù)

　?。?SPAN lang=EN-US>2B 類證據(jù)）。

　　新版《指南》終于將厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱作為體能狀態(tài)良好者一線治療選擇,，可能也是近年來靶向治療在胰腺癌中接連失敗的一種無奈選擇

　　2012 年 ASCO 會(huì)議

　　白蛋白結(jié)合型紫杉醇成為胰腺癌治療 新希望

　　白蛋白結(jié)合型紫杉醇（nab-P）可通過細(xì)胞膜上的白蛋白受體 gp60 穿胞途徑及結(jié) 合于腫瘤細(xì)胞外間質(zhì)富含半胱氨酸的酸性 分泌蛋白（SPARC）途徑來提高腫瘤內(nèi)藥物 濃度,。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示，療效除了來自 nab-P 本身的抗腫瘤活性外,，還可能與腫瘤基質(zhì)消除作用有關(guān),。由于胰腺癌是一種成纖維 基質(zhì)豐富的腫瘤，致密的間質(zhì)阻礙了化療 藥物發(fā)揮細(xì)胞毒作用,。Nab-P 通過消除腫瘤基質(zhì),，使得更多的吉西他濱能夠進(jìn)入腫 瘤細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用。

　　既往的nab-P聯(lián)合吉西他濱治療晚期胰腺癌的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果令人印象深 刻,，nab-P 125 mg/m2,，吉西他濱 1000 mg/m2,， 第 1、8,、15 天給藥,，每 28 天為 1 個(gè)周期的方案，有效率為 48%,，疾病控制率為 68%,。無 進(jìn)展生存（PFS）期為 7.9 個(gè)月，總生存（OS）期達(dá) 12.2 個(gè)月,，1 年生存率為 48%,。

　　今年 ASCO 會(huì)議并沒有報(bào)道吉西他濱聯(lián)合 nab-P 對(duì)比吉西他濱單藥一線治療晚 期胰腺癌的Ⅲ期研究 CA046 的結(jié)果，可能 將在年底公布,，值得期待,。本次會(huì)上報(bào)告 了幾項(xiàng) nab-P 相關(guān)的小樣本研究結(jié)果,。一項(xiàng)研究顯示,，nab-P 聯(lián)合吉西他濱新輔助治 療可達(dá)到 50%的局部緩解率，中位最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUVmax）從治療前的7.1下降至治 療后的 4.6（P＝0.004）（摘要號(hào) 4040）,。另一 項(xiàng) nab-P聯(lián)合吉西他濱和放療治療局部晚期 胰腺癌的研究結(jié)果顯示,，疾病控制率為91%， 6 個(gè)月,、12 個(gè)月的 PFS 率分別為 92%和 65%,， OS 率分別為 85%和 77%（摘要號(hào) e14714）。 此外,，澳大利亞一項(xiàng)回顧性研究分析了 63 例 接受 nab-P聯(lián)合吉西他濱或卡鉑治療的胰腺 癌 患 者 資 料 ,，結(jié) 果 表 明 ，疾 病 控 制 率 為76.79%（43 例）,，其中 10 例完全緩解（CR）,，22 例部分緩解（PR），11 例疾病穩(wěn)定（SD）,，中位 OS期為12.9個(gè)月（摘要號(hào)e14718）,。

　　吉西他濱為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合方案適用 于經(jīng)過選擇的患者

　　意大利研究者報(bào)告的一項(xiàng)含 37 項(xiàng)研究納入 10371 例患者的薈萃分析表明，吉西他濱為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療與單藥吉西他濱 相比,，聯(lián)合化療較單藥有微小獲益[風(fēng)險(xiǎn)比（HR）=0.92,，P＜0.001]，但毒性反應(yīng)明顯增加（摘要號(hào) e14577）,?；仡?SPAN lang=EN-US> 2007 年 ASCO 會(huì)議 中的一項(xiàng)薈萃分析，其結(jié)果也提示,，卡氏體能 狀態(tài)（KPS）評(píng)分好者可采用聯(lián)合方案,，而對(duì) KPS 評(píng)分稍差者建議用吉西他濱單藥治療,。 因此，聯(lián)合化療應(yīng)該用于經(jīng)過選擇者,。

　　替吉奧逐步確立在胰腺癌治療中的地位

　　2011 年 ASCO 年會(huì)上,，GEST 研究對(duì)比 了 替 吉 奧 與 吉 西 他 濱單 藥 治 療 的 非 劣 效 性，以及吉西他濱聯(lián)合替吉奧（GS）與吉西 他濱單藥的優(yōu)效性,。在今年 ASCO 會(huì)議上,， GEST 研究的更新結(jié)果顯示，吉西他濱組中 位 OS 期為 8.8 個(gè)月,，替吉奧組為 9.7 個(gè)月,， 非劣效性比較結(jié)果（HR=0.96，P＜0.001)與 去 年 報(bào) 道 的 結(jié) 果（HR=0.96,，P＜0.001）一 致,。GS 組的中位 OS 期為 9.9 個(gè)月，與吉西 他 濱 組 的 優(yōu) 效 性 相 比 ,，HR 為 0.91（P =0.28）,。由于該試驗(yàn)主要在日本完成，因此今后要在其他人群中進(jìn)一步驗(yàn)證,，目前國 內(nèi)相關(guān)Ⅲ期臨床研究也正在開展,。而 GS 方案有待進(jìn)一步研究，可能在經(jīng)過選擇的患者中有一定價(jià)值（摘要號(hào) 4035）,。

　　2012 年 ASCO 會(huì) 議 上 沒 有 關(guān) 于 靶 向 藥 物 的 Ⅲ 期研 究 公 布 ,，僅 報(bào) 道 了 兩 個(gè) 新 型 靶 向藥 物 的 Ⅱ 期 臨 床 研 究，其結(jié)果令人失望,。

　　FOLFIRINOX 三藥聯(lián)合方案逐步成為標(biāo)準(zhǔn)方案

　　2010 年 ASCO 會(huì) 議 上 ,，PRODIGE 4/ACCORD 11 研 究 顯示 ，FOLFIRINOX 較 吉 西 他 濱 可 顯 著 改 善 晚 期 胰 腺 癌 患 者 的 生 存 ,。今 年 的 ASCO 會(huì) 議 上 有 8 項(xiàng) 與 FOLFIRINOX 方案相關(guān)的回顧性研究報(bào)道,， 基 本 上 都 肯 定 了 FOLFIRINOX 方 案 的 療 效，但血液學(xué)毒性反應(yīng)明顯,。目前也出現(xiàn) 了一些改良方案,，如取消 5-FU 推注，減少伊立替康劑量,，但對(duì)療效沒有影響,，值得進(jìn) 一步研究。

　　其他治療策略的選擇

　　交替方案策略是一種高效低毒的治療 策略,。本次會(huì)議報(bào)道了一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期臨床 試 驗(yàn) FIRGEM 研 究 ,，入 組 的 是 體 能 狀 態(tài)（PS）評(píng)分 0～1 分的晚期初治胰腺癌患者， 隨機(jī)分組給予 FOLFIRI.3（伊立替康＋CF＋5-FU）化療 2 個(gè)月交替吉西他濱化療 2 個(gè)月 治療（A 組），或吉西他濱單藥治療（B 組）,。結(jié) 果 顯 示 ,，6 個(gè) 月 PFS 率 分 別 為 48% 和

　　30%，1 年 PFS 率分別為 23%和 11%,。這表 明交替方案策略對(duì)于體能狀態(tài)好的患者安 全有效（摘要號(hào) 4018）,。

　　本次會(huì)議還報(bào)道了一種“節(jié)拍式療法” 治療胰腺癌的方法，來自美國的一項(xiàng)Ⅱ期 臨床研究評(píng)估了小劑量連續(xù) 5-FU 輸注（節(jié) 拍式）聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇,、CF,、奧沙 利鉑加貝伐珠單抗聯(lián)合治療晚期胰腺癌的療效及安全性。研究入組了 40 例晚期胰腺 癌患者,，50%的患者達(dá) PR,，中位 OS 期超過17 個(gè)月。22 例患者既往接受過治療,，其中11 例緩解,。結(jié)論認(rèn)為，小劑量持續(xù)的細(xì)胞毒性化療（節(jié)拍式療法）與抗血管生成治療相結(jié)合安全有效（摘要號(hào) e14582）,。

　　新型靶向藥物療效令人失望

　　目前在靶向藥物中,，僅厄洛替尼聯(lián)合吉 西 他 濱 可 使 胰 腺 癌 患 者 中位 生 存 期 延 長0.42 個(gè)月。本次會(huì)議上沒有關(guān)于靶向藥物 的Ⅲ期研究公布,，僅報(bào)道了兩個(gè)新型靶向藥 物的Ⅱ期臨床研究,，其結(jié)果令人失望,。

　　Cixutumumab 是 胰島 素 樣 生 長 因 子-1 受體（IGF-1R)的單克隆抗體,。本次會(huì)議上一項(xiàng)Ⅱ期研究（摘要號(hào) 4019）治療組方案為 cixutumumab 聯(lián)合厄洛替尼＋吉西他濱，對(duì)照組方案為厄洛替尼＋吉西他濱,。研究入 組了 114 例患者,，兩組患者 PFS 期均為 3.7 個(gè)月，OS 期均為 6.7 個(gè)月,。因此,，IGF-1R 抑 制劑聯(lián)合厄洛替尼和吉西他濱治療未經(jīng)篩選 分 子 靶 點(diǎn) 的 晚 期 胰 腺 癌 患 者 未 能 改 善 PFS 或 OS。

　　Vismodegib 是一種 Hedgehog 信號(hào)通路 抑制劑,。一項(xiàng)多中心,、隨機(jī)對(duì)照的Ⅱ期研究（摘要號(hào)4022）采用吉西他濱聯(lián)合安慰劑（GP） 或吉西他濱聯(lián)合 vismodegib（GV）治療轉(zhuǎn)移性 胰腺癌。吉西他濱用法為 1000 mg/m2,，第 1,、8、15 天 ,，每 4 周 1 次 ,，vismodegib 的 用 法 為150 mg，每日口服 1 次,。GP 組患者在疾病 進(jìn)展時(shí)可交叉至 GV 組治療,。中期分析結(jié) 果表明,，在 70 例可評(píng)估患者（GV/GP：35/35 例）中 ，兩 組（GV/GP）的 有 效 率 為 ：CR 0/3 例,，PR 0/11 例,，SD 49/31 例。兩組中位 PFS 期分別為 3.7,、2.4 個(gè)月（校正后 HR=0.92）,。23 例 GP 組患 者 疾 病 進(jìn) 展 后 ，交 叉 至 GV 組,。兩組中位 OS 期分別為 6.3,、5.4 個(gè)月（校 正后 HR=0.97）。1 年生存率均為 24%,。最終分析將在發(fā)生 90 例終點(diǎn)事件后報(bào)道,，但 結(jié)果不容樂觀。