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胰腺癌是消化系統(tǒng)惡性程度很高的腫瘤，其發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)逐年上升,。２０１４年美國(guó)胰腺癌新發(fā)病例數(shù)為４６４２０例，死亡病例數(shù)為３９５９０例,，在惡性腫瘤病死率中居第４位,，５年生存率＜６％［１］。依據(jù)中國(guó)腫瘤登記年報(bào)：２０１１年我國(guó)胰腺癌發(fā)病率為８．５５／１０萬(wàn),，在所有腫瘤中居第７位,；病死率為７．５６／１０萬(wàn)，居第６位［２］,。外科手術(shù)是改善胰腺癌患者預(yù)后的重要手段,，然而大部分患者在初次就診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，僅有２５％的患者能夠獲得手術(shù)治療,。因此,，包括化療、放療在內(nèi)的輔助治療就顯得尤為重要,。本文從術(shù)后輔助治療,、不可切除的胰腺癌輔助治療,、新輔助治療３個(gè)方面，回顧近年來(lái)胰腺癌在化療和放療方面所取得的進(jìn)展,。 依據(jù)術(shù)前腫瘤與相鄰血管的關(guān)系,、有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等情況，臨床上將胰腺癌大致分為：可切除,、不可切除（局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）和可能切除３種,。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者均建議對(duì)于可切除的胰腺癌患者術(shù)后應(yīng)行輔助治療。 從１９８５年美國(guó)胃腸腫瘤研究組（ＧＩＴＳＧ）開(kāi)展的第一項(xiàng)前瞻性對(duì)照研究開(kāi)始,，世界范圍內(nèi)先后組織了包括ＥＯＲＴＣ,、ＥＳＰＡＣ-１、ＥＳＰＡＣ-３,、ＪＡＳＰＡ-０１等在內(nèi)的一系列胰腺癌術(shù)后化療方案的臨床研究［３－７］,。上述研究結(jié)果證實(shí)：與單純手術(shù)比較，術(shù)后以吉西他濱或氟尿嘧啶為主的６個(gè)月療程的化療能夠防止或延緩腫瘤復(fù)發(fā),，延長(zhǎng)胰腺癌患者的總體生存時(shí)間,。其中ＥＳＰＡＣ-３是目前樣本量最大的Ⅲ期臨床研究，入組１０８８例Ｒ０或Ｒ１切除,、分期為Ｔ１～４Ｎ０～１Ｍ０的胰腺導(dǎo)管腺癌患者,，隨機(jī)分為吉西他濱組和５氟尿嘧啶組治療６個(gè)月［６］；其研究結(jié)果顯示：吉西他濱組患者中位生存時(shí)間與５氟尿嘧啶組比較,，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（２３．６個(gè)月比２３．０個(gè)月,，Ｐ＞０．０５）；無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間兩組比較,，差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（１４．３個(gè)月比１４．１個(gè)月,，Ｐ＞０．０５）；生命質(zhì)量?jī)山M比較,，差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,。國(guó)內(nèi)外指南均推薦胰腺癌術(shù)后患者行吉西他濱單藥或氟尿嘧啶類藥物（包括替吉奧以及５氟尿嘧啶／亞葉酸鈣）單藥治療；對(duì)于狀態(tài)良好的患者,，亦可考慮行聯(lián)合化療［８－９］,。 目前各國(guó)學(xué)者對(duì)術(shù)后輔助化療的效果基本達(dá)成共識(shí)，但對(duì)術(shù)后放療的效果,，美國(guó)和歐洲國(guó)家的觀點(diǎn)并不一致,。美國(guó)開(kāi)展的臨床研究（ＧＩＴＳＧ［３］和ＥＣＯＧ４２０１［１０］）結(jié)果顯示：聯(lián)合放化療可延長(zhǎng)患者的總體生存時(shí)間并改善生命質(zhì)量。但歐洲國(guó)家的前瞻性研究（ＥＳＰＡＣ-１［５］和ＲＴＯＧ９７０４［１１］）結(jié)果并未證實(shí)聯(lián)合放化療可延長(zhǎng)胰腺癌患者術(shù)后的生存時(shí)間,，相反在ＥＳＰＡＣ-１研究中,，聯(lián)合放化療是患者預(yù)后不良的主要因素之一。然而許多美國(guó)學(xué)者對(duì)研究的設(shè)計(jì)提出了質(zhì)疑,，認(rèn)為相關(guān)研究存在包括分割放射治療,、放療劑量不足,、手術(shù)切緣評(píng)估不精確等問(wèn)題。而Ｍｏｏｄｙ等［１２］通過(guò)分析醫(yī)療保險(xiǎn)監(jiān)督,、流行病學(xué)和最終結(jié)果（ＳＥＥＲ）數(shù)據(jù)庫(kù)中３２５２例胰腺癌術(shù)后患者的臨床資料,，其結(jié)果顯示：聯(lián)合放化療可顯著改善ⅡＢ期（Ｔ１～３Ｎ１期）胰腺癌患者的生存時(shí)間，使死亡風(fēng)險(xiǎn)下降３０％,，并認(rèn)為對(duì)于切緣陽(yáng)性的胰腺癌患者,，術(shù)后放化療可以延長(zhǎng)生存時(shí)間。因此,，胰腺癌術(shù)后患者是否需要行放療應(yīng)依據(jù)患者具體情況而定,，制訂個(gè)體化的治療策略。遺憾的是,，由于胰腺癌患者預(yù)后差,，前瞻性臨床研究要在短時(shí)間內(nèi)入組大量患者，并進(jìn)行分層分析和確定哪些患者可能從聯(lián)合放化療中獲益困難很大,。 盡管術(shù)后是否行聯(lián)合放化療方面尚存爭(zhēng)議,，但美國(guó)國(guó)立癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（ＮＣＣＮ）指南建議：如果給予患者局部放療，宜按推薦方案進(jìn)行,，便于不同機(jī)構(gòu)間比較療效,，放療劑量為４５～５４Ｇｙ（１．８～２．０Ｇｙ／ｄ），照射野依據(jù)術(shù)前ＣＴ檢查和術(shù)中銀夾定位,，應(yīng)包括瘤床和區(qū)域淋巴結(jié),；并建議以５氟尿嘧啶持續(xù)靜脈滴注或卡培他濱口服為放射增敏劑；放療結(jié)束后予足夠療程的規(guī)范化療［８］,。 不可切除的胰腺癌包括：發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者以及局部晚期不可切除者,。各國(guó)學(xué)者已達(dá)成共識(shí)，認(rèn)為化療能減輕不可切除胰腺癌患者的癥狀,、延長(zhǎng)生存時(shí)間,、提高生命質(zhì)量。既往推薦的一線化療方案多為吉西他濱,、氟尿嘧啶類單藥或者聯(lián)合化療方案,。 ２０１３年新英格蘭雜志發(fā)表的一個(gè)Ⅲ期臨床研究結(jié)果表明：與吉西他濱單藥化療比較,，Ａｌｂ結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱化療可使轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者中位生存時(shí)間從６．７個(gè)月延長(zhǎng)為８．５個(gè)月,，１年生存率從２２％__R搿_?升高至３５％，２年生存率從４％升高至９％［１３］,。Ｃｏｎｒｏｙ等［１４］的研究結(jié)果顯示：與吉西他濱單藥化療比較,，ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ化療方案可使轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者中位生存時(shí)間從６．８個(gè)月延長(zhǎng)至１１．１個(gè)月，但嘔吐,、ＷＢＣ減少,、ＰＬＴ減少等不良反應(yīng)也明顯增加,，ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ作為一線化療方案更適用于已發(fā)生轉(zhuǎn)移、但體能狀況良好的晚期胰腺癌患者,。以往轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者生存時(shí)間超過(guò)２年的比例較低,，但這兩個(gè)方案可使約１０％的患者生存時(shí)間＞２年。２０１５年ＮＣＣＮ指南推薦：對(duì)于體能狀況良好的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者,，一線治療方案可考慮采用白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱化療或ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ方案,；對(duì)于體能狀況較差的患者，推薦行吉西他濱或氟尿嘧啶類單藥化療［８］,。 在患者對(duì)一線治療方案出現(xiàn)耐藥后采用何種二線藥物為“最佳”方案,，國(guó)內(nèi)外學(xué)者尚存在爭(zhēng)論。目前多數(shù)研究結(jié)果認(rèn)為：（１）對(duì)于體能狀況較好的患者,，若一線治療不包括吉西他濱,，推薦選擇吉西他濱為基礎(chǔ)的二線化療；對(duì)于既往接受過(guò)以吉西他濱為基礎(chǔ)化療的患者,，推薦選擇氟尿嘧啶類藥物為二線化療方案,，包括替吉奧單藥、卡培他濱單藥,、５-氟尿嘧啶＋亞葉酸鈣＋奧沙利鉑,、替吉奧＋奧沙利鉑等；對(duì)于術(shù)后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者,，若距離輔助治療結(jié)束時(shí)間＞６個(gè)月,，除選擇原方案全身化療外，亦可選擇替代性化療方案［１５－１６］,。（２）對(duì)于體能狀況較差的患者,，化療仍比支持治療有效，推薦選擇吉西他濱或氟尿嘧啶類為基礎(chǔ)的單藥化療,。 既往的觀點(diǎn)認(rèn)為同步放化療是局部晚期胰腺癌患者的重要治療手段,。對(duì)于一般情況良好的不可切除的局部晚期胰腺癌患者，采用現(xiàn)代放療技術(shù)（ＣＴ檢查模擬定位加三維適形或調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)）的同步放化療或誘導(dǎo)化療有效后再行放療可緩解患者癥狀并延長(zhǎng)生存時(shí)間［１７－１８］,。部分學(xué)者認(rèn)為放療還能改善伴有梗阻,、壓迫或疼痛癥狀的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的生命質(zhì)量［１９］。然而２０１３年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ＡＳＣＯ）年會(huì)上發(fā)布了國(guó)際ＬＡＰ０７研究（ＮＣＴ００６３４７２５）的初步結(jié)果：２６９例局部進(jìn)展期胰腺癌患者在接受為期４個(gè)月的化療后被隨機(jī)分為繼續(xù)化療組和放化療組,，兩組患者的總體生存時(shí)間比較,，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。盡管該研究尚未得到最終數(shù)據(jù),，但初步結(jié)果將有可能降低局部進(jìn)展期胰腺癌患者行放療的可能性,。因此，放化療能否使不可切除的局部晚期胰腺癌患者受益,，仍需大量臨床研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí),。 由于腫瘤與周圍血管關(guān)系密切,，可能切除的胰腺癌患者若直接行手術(shù)，Ｒ１或Ｒ２切除的風(fēng)險(xiǎn)較高,。因此,，國(guó)內(nèi)外指南大多推薦患者行新輔助治療，認(rèn)為其可能增加Ｒ０切除的機(jī)會(huì)［８－９］,；但具體治療方案并未達(dá)成一致,。多數(shù)學(xué)者采用以吉西他濱、氟尿嘧啶類藥物為主的單藥或多藥聯(lián)合化療方案,，但相關(guān)研究多為單中心報(bào)道,。ＶｏｎＨｏｆｆ等［１３］對(duì)４３例可能切除的胰腺癌患者行吉西他濱聯(lián)合卡培他濱的新輔助化療，最終３９．５％的患者行了根治性手術(shù),，其中８２．３％的患者獲得了Ｒ０ 切除,，中位生存時(shí)間為２３．１個(gè)月。目前以吉西他濱或氟尿嘧啶類藥物為主的新輔助化療方案正在進(jìn)行Ⅱ期,、Ⅲ期臨床試驗(yàn),，相關(guān)結(jié)論有望得到驗(yàn)證。 Ｃｏｎｒｏｙ等［１４］的研究結(jié)果表明：與吉西他濱單藥化療比較,，ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ化療方案可延長(zhǎng)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者總體生存時(shí)間和無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間,。Ｂｌａｚｅｒ等［２０］進(jìn)一步對(duì)４３例可能切除的胰腺癌患者術(shù)前行改良ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ方案化療，最終２２例患者行了手術(shù),，Ｒ０切除率為８６．４％（１９／２２）,，圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率為２７．０％，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為１８個(gè)月,。目前以卡培他濱聯(lián)合ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ為可能切除的胰腺癌患者新輔助治療方案的多中心臨床試驗(yàn)（Ａ０２１１０１）正在進(jìn)行,，有望為新輔助化療提供新的方案［２１］。 部分學(xué)者早在２０世紀(jì)９０年代就曾對(duì)胰腺癌進(jìn)行過(guò)新輔助放療的研究,，但由于其對(duì)周圍正常組織和器官具有同樣的放射效應(yīng),，使得放射劑量受到了限制，放療后的手術(shù)可切除率并不理想,。隨著放療學(xué)的進(jìn)步,，三維適形照射、調(diào)強(qiáng)放療技術(shù),、托姆刀以及包括Ｘ刀和伽瑪?shù)兜牧Ⅲw定向放射治療技術(shù)逐漸應(yīng)用于胰腺癌的治療,，放療的局部控制率和生存率獲得了明顯提高。ＬｅＳｃｏｄａｎ等［２２］進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)（ＦＦＣＤ９７０４ＳＦＲＯ）的結(jié)果顯示：４１例可能切除的胰腺癌患者在接受含有５-氟尿嘧啶的同步放化療后,，有２６例獲得了手術(shù)機(jī)會(huì),，其中２１例達(dá)到了Ｒ０切除,，手術(shù)患者的２年復(fù)發(fā)率和生存率分別為４％和３２％,。這提示術(shù)前聯(lián)合放化療有望提高可能切除的胰腺癌患者Ｒ０切除率,、延長(zhǎng)生存時(shí)間，但尚待大樣本多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證,。 可能切除的胰腺癌患者行新輔助治療可提高手術(shù)切除率,、改善患者預(yù)后，新輔助治療已成為胰腺癌研究領(lǐng)域的新熱點(diǎn),。然而具體的新輔助治療方案尚未形成標(biāo)準(zhǔn),，相關(guān)結(jié)論缺乏高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，建議國(guó)內(nèi)學(xué)者開(kāi)展多中心的臨床試驗(yàn),，得出適合中國(guó)胰腺癌患者的新輔助治療方案,。 國(guó)內(nèi)外學(xué)者均認(rèn)為術(shù)后輔助化療能夠延緩胰腺癌復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)患者術(shù)后生存時(shí)間,，具體方案推薦吉西他濱或氟尿嘧啶類單藥,，但對(duì)體能狀況良好的患者，也可以考慮行聯(lián)合化療,。術(shù)后輔助放療尚存爭(zhēng)議,，但對(duì)于切緣陽(yáng)性的胰腺癌患者，采用現(xiàn)代放療技術(shù)的術(shù)后放化療方案可能改善患者預(yù)后,，建議開(kāi)展臨床研究,。新輔助放化療能使部分可能切除的胰腺癌患者在術(shù)前降期，從而獲得手術(shù)機(jī)會(huì),，已經(jīng)成為胰腺癌研究領(lǐng)域的熱點(diǎn),。隨著更多臨床研究的開(kāi)展，ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ,、吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇的方案可能成為轉(zhuǎn)移性或局部晚期胰腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,。 參考文獻(xiàn)（略） （收稿日期：２０１５-０５-１１） （本文編輯：王雪梅） |
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