絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的防治問題

摘要：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥可引起疼痛,、骨折、以及由骨折引起的合并癥,，增加婦女患病率及死亡率,，需積極預(yù)防及治療。預(yù)防的重要環(huán)節(jié)是提高骨峰值及減少骨丟失率,；治療則應(yīng)繼續(xù)采用減少骨丟失的措施,，還需藥物治療增加骨量，防止再次發(fā)生骨折,。骨吸收抑制劑可預(yù)防骨丟失,，骨量增加較少；骨形成刺激劑增加骨量較多,，但應(yīng)用經(jīng)驗有待積累,。

關(guān)鍵詞：絕經(jīng)后  骨質(zhì)疏松癥  骨吸收抑制劑  骨形成刺激劑

課前問答

　　絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥屬于原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥還是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥？
　　A,、原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥　　B,、繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥

　　骨質(zhì)疏松的發(fā)病率最高的國家
　　A,、以歐洲國家居首位　　B,、以亞洲國家占首位


　　絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥主要由絕經(jīng)引起，一般發(fā)生于絕經(jīng)后5-10年之間,，是最多見的一種骨質(zhì)疏松癥,。70歲以后發(fā)生的骨質(zhì)疏松癥稱為增齡性骨質(zhì)疏松癥，或退行性骨質(zhì)疏松癥,；而由各種疾病,、或長期應(yīng)用某些藥物引起的骨質(zhì)疏松癥稱為繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。

　　絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥及增齡性骨質(zhì)疏松癥屬于原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥,，應(yīng)與繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥相區(qū)別,，以便正確地采用防治措施。

　　絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的后果及防治意義
　　

　　絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的主要不良后果是骨痛,、骨折,、以及由骨折引起的合并癥。西方婦女在50歲時,，骨質(zhì)疏松性骨折的終生危險性大約為40%,，相當(dāng)于心血管病的危險性，高于乳癌（1）,，我國北京城區(qū)50歲以上女性髖部骨折發(fā)生率為88/10萬（2）,，世界衛(wèi)生組織預(yù)測，今后50年內(nèi),，骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生人數(shù)將繼續(xù)增多,，其中的一半發(fā)生在亞洲，因此,，骨質(zhì)疏松癥的防治已受到世界各國的重視,。防治目的是減輕痛苦,，預(yù)防發(fā)生骨折，從而提高老年婦女生活質(zhì)量,，減少婦女死亡率,。

骨質(zhì)疏松癥脊柱骨折進程（40歲、50歲,、60歲）

　　絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防方法

　　一.提高骨峰值

　　骨峰值是一個人一生中的最高骨量,，一般于25-35歲之間達到，骨峰值高者,，經(jīng)歷增齡及絕經(jīng)的影響后骨量仍能保持在骨折閾值之上，而骨峰值低者則相反,，易發(fā)生骨質(zhì)疏松癥,。

　　遺傳因素決定骨峰值的70%左右，不能改變,；而后天的營養(yǎng)（合理飲食）及生活方式（運動、忌不良習(xí)慣）可影響骨峰值的20-30%,，可以人為改變,。

　　二.減少骨丟失率

　　生理情況下，婦女的骨丟失受增齡及絕經(jīng)的影響,，絕經(jīng)后的骨丟失呈指數(shù)升高,，絕經(jīng)早期的丟失率約為每年4-5%，而增齡引起的骨丟失則呈線性,，丟失率為0.8-1.2%/年,。絕經(jīng)后發(fā)生快速骨丟失與體內(nèi)雌激素急劇降低有關(guān)，絕經(jīng)后應(yīng)用外源性雌激素則可防止骨丟失,。非激素類的骨吸收抑制劑也可降低絕經(jīng)后骨丟失,，此外，合理的營養(yǎng)及健康的生活方式對減緩骨丟失也起重要作用,。

　　絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的骨骼改變使骨礦含量及骨基質(zhì)均減少,，骨小梁變細、變薄,、乃至斷裂,，骨皮質(zhì)多孔、變薄,，因而其脆性增加,，輕微外傷即可發(fā)生骨折，目前的各種治療措施可以使骨小梁增粗,，而已斷裂的骨小梁則不能再使之聯(lián)接,，因此,，預(yù)防發(fā)病較之患病后再進行治療更有意義。

　　預(yù)防對象為骨質(zhì)疏松高危者,，如身材瘦小,，缺乏體力活動，素食及鈣攝入不足者,，早絕經(jīng),，絕經(jīng)前行雙側(cè)卵巢切除術(shù)者，骨質(zhì)疏松家族史,，骨量減少者等,。

　　絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療

　　一.原則

　　繼續(xù)采用上述的預(yù)防措施，防止骨量繼續(xù)減少,。

　　藥物提高骨密度及骨質(zhì)量：應(yīng)用骨形成刺激劑或并用骨吸收抑制劑,。

　　預(yù)防發(fā)生骨折或再次骨折。

　　治療對象除骨密度符合骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)（T分低于-2.5）外,，應(yīng)包括有脆性骨折史（不論骨密度高低）及因骨質(zhì)疏松引起疼痛者,。

　　骨質(zhì)疏松的診斷標(biāo)準(zhǔn)

　　二.營養(yǎng)－－合理的飲食

　　高鈣：鈣是骨組織的主要礦物質(zhì)，是骨生長的先決條件,，達骨峰值后也是維持骨骼健康的重要營養(yǎng)素,。鈣的每日需要量在各年齡段及不同的生理狀態(tài)下不同，我國營養(yǎng)學(xué)會推薦的適宜元素鈣攝入量（2000年）如下（3）：

　　　　6個月內(nèi)：300mg/日
　　　　6月以上：400mg/日
　　　　1歲以上：600mg/日
　　　　4歲以上：800mg/日
　　　　11歲以上：1000mg/日
　　　　18歲以上：800mg/日
　　　　50歲以上：1000mg/日
　　　　孕晚期及乳母：1200mg/日

　　由于各國的飲食習(xí)慣（如蛋白質(zhì),、鹽含量等）不同,，推薦的適宜鈣攝入量有差異，例如美國國家衛(wèi)生研究院推薦：

　　　　65歲以下婦女：用雌激素者 1000mg/日,；不用雌激素者 1500mg/日
　　　　65歲以上婦女：1500mg/日

　　世界衛(wèi)生組織推薦：1000mg/日,。

　　西方人飲食中的蛋白質(zhì)及鹽類含量較高，增加鈣的排出量,，可能需攝入較多的元素鈣,。鈣的可耐受最高攝入量為2000mg/日，各國相同,。

　　補鈣方法：

　　1．增加食品中的鈣含量

　　我國食品含元素鈣量約為400mg/日,，距“適宜攝入量”的標(biāo)準(zhǔn)相差較多，如增加奶制品,，則可補足（100ml牛奶含元素鈣100mg）,。豆制品、干果,、海產(chǎn)品,、芝麻醬及蔬菜的含鈣量也較高.

　　2．補充鈣劑

　　食品不能補足所需的鈣量時，以鈣劑補充,。應(yīng)按各種鈣劑的元素鈣含量計算應(yīng)補充多少,。

　　為增加腸鈣吸收,，一般同時補充維生素D，安全用量為400單位/日,。腎功減退者宜用阿法D3（1a-羥維生素D, alfacalcidol）,，用量為0.25μg-1μg/日，肝,、腎功能不良的老年人宜用鈣三醇（calcitriol）,，為1,25(OH)2D3，用量為0.25μg-0.5μg/日,。

　　★蛋白質(zhì)應(yīng)適度：蛋白質(zhì)是骨有機質(zhì)合成的重要原料,，多余蛋白質(zhì)使尿鈣排除增加，而蛋白質(zhì)不足則骨基質(zhì)蛋白合成不足,，易發(fā)生骨質(zhì)疏松癥,。

　　★維生素K：參與骨代謝的多個環(huán)節(jié)，如1.參與骨鈣素中谷氨酸的γ位羧基化,，從而促進骨礦鹽沉積,，促進骨形成；2.降低尿鈣排出,；3.抑制骨吸收激活因子而抑制骨吸收,。其適宜攝入量有待確定。

　　★低鈉：可減少尿鈣排出,。

　　三.生活方式

　　運動：適量運動，可以增加骨峰值,，減少或延緩骨丟失,。青春期前及青春期是骨發(fā)育的關(guān)鍵時期，運動有助于提高骨峰值,。成年期后,，運動（尤其是負(fù)重運動）除可減緩骨丟失，還可提高身體的平衡功能,，減少跌倒而避免骨折,。戶外運動可接受紫外線照射，促進皮膚合成維生素D,，有利于腸鈣吸收,。

　　美國《新科學(xué)家》雜志新近報告了諾丁漢大學(xué)的研究成果。研究者對絕經(jīng)前后的婦女進行了觀察,，發(fā)現(xiàn)每天堅持做上下跳躍的女性,，一年后便可使骨密度增加；最容易發(fā)生骨折的髖部,，其骨密度能增加３％,，這是十分可喜的,。研究者認(rèn)為，這是由于在做跳躍運動時,，不但加速了全身的血液循環(huán),，而且地面的沖擊力更可激發(fā)骨質(zhì)的形成。專家們告誡人們,，婦女在絕經(jīng)期前就應(yīng)該開始多做跳躍運動,，中老年男性也宜盡早多做跳躍運動，并隨著年齡的增長長期堅持做下去,，如此便可增高骨密度,，對預(yù)防骨質(zhì)疏松癥極為有益。

　　跳躍運動是預(yù)防骨質(zhì)疏松最簡便,，最實用而有效的方法,。只要每天堅持做50次跳躍運動，便能收到增加骨密度,，防止骨質(zhì)疏松的良好效果,。跳躍方法也很簡單，找一塊較為平坦的地方,，周圍沒有什么障礙物或銳利物,，雙足蹦起，上下跳就行了,。倘若覺得這樣跳枯燥,，可用跳繩的方法，或者兩者交替進行,。跳躍預(yù)防骨質(zhì)疏松,，不可急功近利，貴在堅持,。因為,，只有在堅持做跳躍運動一年后，才能使骨密度增加,。如果能持之以恒,，那么骨折便與你無緣。

　　忌煙,、酒及過多的咖啡因：吸煙者骨丟失增加,，腸鈣吸收減少，促使過早絕經(jīng),，并減弱雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化等,。酒精直接作用于成骨細胞，抑制骨形成，酒精中毒時,，肝轉(zhuǎn)化25(OH)D的能力減弱,腸鈣吸收降低,。咖啡和咖啡因攝入過多時尿鈣和內(nèi)源性糞鈣丟失.

　　四.骨吸收抑制劑

　　骨吸收抑制劑可使絕經(jīng)后的“高轉(zhuǎn)換型”骨代謝轉(zhuǎn)變?yōu)榻^經(jīng)前狀態(tài),，因而骨代謝生化指標(biāo)降低,、骨密度升高，并降低骨折發(fā)生率,。

　　現(xiàn)用的骨吸收抑制劑有雌激素,、降鈣素、雙磷酸鹽類及雷諾昔芬,，鈣及維生素也屬于此類,。

　　已經(jīng)證明，阿侖磷酸鈉（alendronate）及利塞磷酸鈉（ residronate）降低髖部及脊椎骨折率,，雷諾昔芬（raloxifene）,、羥乙磷酸鈉（etidronate）、維生素 D及降鈣素（ calcitonin）只降低脊椎骨折率（4） ,。WHI研究表明,，絕經(jīng)后婦女補充雌、孕激素(HRT)可以降低髖部骨折發(fā)生率（5),。

　　1． 雌激素

　　雌激素參與骨骼的性分化,，維持成年骨骼的骨礦平衡。雌激素不足時,，骨轉(zhuǎn)換加速,，引起快速骨丟失，是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的重要發(fā)病原因,。已經(jīng)證明,，絕經(jīng)后應(yīng)用雌激素可以預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，減少髖部及脊椎骨折發(fā)生率,，并可治療絕經(jīng)癥狀,。但長期應(yīng)用的安全性問題,，如子宮內(nèi)膜癌,、乳癌發(fā)生率等風(fēng)險，已引起廣泛關(guān)注,。美國報道,，應(yīng)用結(jié)合雌激素0.625mg/日及安宮黃體酮2.5mg/日連續(xù)5.2年，心血管病發(fā)作,、乳癌及血栓栓塞病較安慰劑組增加,，髖部骨折及結(jié)腸癌減少，子宮內(nèi)膜癌不增加（5）,；因此,，應(yīng)用時應(yīng)向病人介紹其利弊,，并應(yīng)根據(jù)病人的具體病情分析、權(quán)衡利弊,，再決定是否應(yīng)用,，以及如何應(yīng)用等問題。

　　●應(yīng)用雌激素的原則：

　　⑴　有適應(yīng)癥（患絕經(jīng)相關(guān)癥狀,，或伴有骨質(zhì)疏松高危因素者）,。

　　⑵　無禁忌癥，如1）.曾患或患有雌激素相關(guān)腫瘤,，如乳癌,、子宮內(nèi)膜癌、皮膚黑色素瘤,；2）.原因不明的陰道出血,；3）.嚴(yán)重的肝、腎疾??；4）.半年內(nèi)患血栓栓塞病,；5）.膠原?。ǘ不Y，紅斑狼瘡）,；6）.血卟啉癥,。

　　患相對禁忌癥者慎用，如子宮肌瘤,、子宮內(nèi)膜異位癥,，膽囊疾病，垂體泌乳素瘤,，嚴(yán)重的高血壓及糖尿病,，血栓栓塞史及血栓栓塞傾向者，偏頭痛,，癲癇,，哮喘，乳癌家族史,。

　　⑶　子宮未切除者,，并用孕激素，即HRT（患腦膜瘤者禁用孕激素）,。

　　⑷　應(yīng)用最小的有效劑量,。

　　⑸　應(yīng)用后應(yīng)定期隨診：了解病情變化，檢查盆腔、宮頸脫落細胞,、乳腺及其它必要項目,，以確定是否可以繼續(xù)應(yīng)用，是否需調(diào)整劑量,。

　　絕經(jīng)早期因骨丟失加速,、多數(shù)婦女伴有絕經(jīng)癥狀，應(yīng)用雌激素既能控制癥狀,，又可預(yù)防骨丟失,，因此意義最大；因不是惡性腫瘤高發(fā)年齡,，應(yīng)用也比較安全,。目前提倡應(yīng)用3-4年（因乳癌在平均應(yīng)用4年以后增多，由于增加的病例數(shù)很少,，4年后并非絕對禁忌）,，如需使用，應(yīng)加強隨診,。

　　●雌激素或雌,、孕激素應(yīng)用方法：

　　⑴　單用雌激素：只適用于子宮已切除的婦女。

　　⑵　雌,、孕激素聯(lián)合應(yīng)用：用于子宮完整的婦女,。

　　根據(jù)病人年齡及要求可選用下述方法：周期序貫法、連續(xù)序貫法,、連續(xù)聯(lián)合法等,。

　　口服及經(jīng)皮應(yīng)用均有效，而陰道用藥對骨代謝的作用不可靠,。

　　雌激素的種類較多,，國外已不使用乙烯雌酚，其它各種雌激素制劑可在醫(yī)生指導(dǎo)下按說明書參考應(yīng)用,。

　　⑶　雌,、孕、雄激素聯(lián)合應(yīng)用：利維愛（Livial）具有雌,、孕和雄激素作用的藥物,。它是7－甲基炔諾酮（Tibolone），是一種人工合成的19碳甾體化合物,，當(dāng)藥物進入體內(nèi)產(chǎn)生3種代謝產(chǎn)物：Δ4異構(gòu)體,，3α-羥基衍生物和3β-羥基衍生物,，這3種代謝產(chǎn)物具有不同程度的與雌,、孕和雄激素受體的親和力，因此在體內(nèi)同時兼有雌、孕和雄激素的作用,，能治療絕經(jīng)后更年期癥狀,，陰道出血發(fā)生率較低。利維愛在骨骼發(fā)揮雌激素樣作用,，其雄激素作用對提高BMD也很有利,。這是利維愛預(yù)防和治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的優(yōu)勢之一。

　　2．雙磷酸鹽類

　　屬于非激素類骨吸收抑制劑,。因其結(jié)構(gòu)與焦磷酸鹽相似,，對羥磷灰石有強的親和力，與之結(jié)合后聚集在骨內(nèi),，抑制破骨細胞活性,，同時抑制磷酸鈣形成，延遲磷灰石凝聚,，而預(yù)防其溶解（防止骨吸收）,。各種雙磷酸鹽制劑的作用強度及其它作用特點不同。常用制劑：

　　羥乙磷酸鈉：因抑制骨吸收的用量即可抑制骨礦化,，需間歇服用,；例如，三個月內(nèi)連續(xù)服用二周,，停用期間只應(yīng)用鈣劑及維生素D,；一般用量為400mg/日。

　　氨基雙磷酸鹽：作用強度為羥乙磷酸鈉的1000倍,，抑制骨礦化的劑量為治療量的6000倍,，故用量較少，并可連續(xù)應(yīng)用,，或間斷服用,。用法為每日服用10mg，或每周服用一次,，每次服70mg,，其效果相同（6）。因吸收率低,、藥用量小,、必須空腹用白水吞服，30分鐘后始能進餐或服用其它藥物,。

　　3．降鈣素類

　　藥用降鈣素由32個氨基酸組成,，作用于破骨細胞，使其數(shù)量減少,、活性降低而抑制骨吸收,，同時具有中樞性止痛作用,。

　　治療骨質(zhì)疏松癥時因疼痛減輕，不需限制活動而有利于骨代謝,，長期應(yīng)用后降低脊椎骨折發(fā)生率（7）?，F(xiàn)用制劑有:

　　（1）鮭魚降鈣素(salcatonin,SCTM)：由人工合成,，有注射劑及鼻噴劑兩種,。鼻噴劑使用后藥物達峰時間較注射用藥稍慢，生物利用度約為注射劑的50%,，但使用方便,，其鎮(zhèn)痛作用較注射應(yīng)用時快。

　　注射劑：第一周每日50單位,，第二周以后隔日50單位,。應(yīng)用時間長者治療效果好。

　　鼻噴劑：每日或隔日200單位,，治療時間亦為愈長愈好,。

　　（2）鰻魚降鈣素（ECT）:人工合成,。肌肉或皮下注射20單位,，每周一次。長期應(yīng)用后可保持脊椎骨量不下降,，或輕微上升,，脊椎骨折率下降。停止用藥后,，骨丟失又出現(xiàn),，故長期應(yīng)用效果較好。

　　降鈣素的副反應(yīng)：降鈣素?zé)o全身的,、或器官的毒性作用,，與其它藥物間沒有相互作用，可以用于無過敏反應(yīng)的所有病人,，肌注可發(fā)生惡心,面部潮紅,，嘔吐、腹瀉及注射局部疼痛等反應(yīng),。鼻噴劑無上述反應(yīng),，但少數(shù)病人可出現(xiàn)鼻腔刺激癥狀。長期使用后體內(nèi)可能產(chǎn)生抗體，但未見影響療效。

　　4．選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（Selective Estrogen Receptor Modulator,SERM）

　　目前用于預(yù)防及治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的SERM只有雷洛昔芬(Raloxifene),，此類藥物與雌激素競爭靶器官上的雌激素受體，在某些器官顯示雌激素的作用,，而在另外的器官中則無雌激素作用,，因此，可能是雌激素增效劑(Agonist),也可能是雌激素拮抗劑(Antagonist),或兩者兼有,，取決于所用制劑、劑量,、靶器官及內(nèi)分泌環(huán)境等因素,。雷諾昔芬在骨為雌激素增效劑，有預(yù)防絕經(jīng)后骨丟失的作用,，而在子宮內(nèi)膜及乳腺則為雌激素拮抗劑,，不引起子宮內(nèi)膜增生，也不引起乳腺增生,，并有預(yù)防乳癌的作用,。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女應(yīng)用雷諾昔芬后，脊椎及股骨頸骨密度增加,，骨吸收指標(biāo)及骨形成指標(biāo)降低（8）,，脊椎骨折發(fā)生率降低。但雷洛昔芬對婦女絕經(jīng)癥狀及生殖道萎縮無效, 適用于有雌激素禁忌, 又不能耐受二膦酸鹽的骨質(zhì)疏松高?；颊?。絕經(jīng)后婦女推薦劑量是每日口服雷諾昔芬60mg，同時補充元素鈣500mg及維生素D 200單位,，以預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松（9,10）,。

　　5．鈣及維生素D

　　需要量已如上述，是預(yù)防及治療骨質(zhì)疏松的基礎(chǔ)藥物,。因其抑制骨吸收的作用較弱,，不能代替上述的骨吸收抑制劑。

　　五.骨形成刺激劑

　　骨形成刺激劑促進骨形成,，用于低轉(zhuǎn)換型骨代謝的骨質(zhì)疏松癥患者,，由于骨形成增加，骨量增加,。骨量反映骨強度的70%左右,，因而可減少骨折發(fā)生率。與骨吸收抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時,，骨吸收亦減少,；二者序貫應(yīng)用，即骨形成刺激劑停止使用時,，應(yīng)用骨吸收抑制劑,，亦可保持已增加的骨量不再下降。

　　1． 氟化物（fluoride）

　　氟是人體的微量元素,，對骨有特殊的親合力,，聚集在身體發(fā)生鈣化的部位,，它在維持牙和骨的生長及代謝中必不可少。美國于60年代發(fā)現(xiàn),，飲水中含氟高的地區(qū)內(nèi),，骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率低，提出氟可用于防治骨質(zhì)疏松癥,。至今,，40多年的試驗研究及臨床應(yīng)用，已積累了相當(dāng)多的資料,，但由于氟的劑型,、劑量、試驗動物的種類,、是否同時補充鈣劑等諸多不同,，觀察的結(jié)果互相矛盾，對氟產(chǎn)生了不同的評價,，尚未廣泛應(yīng)用,。當(dāng)前多數(shù)認(rèn)為氟有促進骨形成的作用，尤其對中軸骨的效果顯著,。如果氟的用量適當(dāng),，同時補充鈣劑，可以降低脊椎骨折發(fā)生率,，也不損害四肢骨,。

　　一氟磷酸谷酰氨(MFP)加鈣嚼服，一日三次,，每次一片（每片含氟離子5mg ,，鈣離子150mg ），連用4年后,，不論男女,，腰椎BMD均上升，而單服鈣劑者則下降,。我國絕經(jīng)后婦女服用上述劑量6個月,，腰椎BMD平均上升2.5%，而服鈣劑組下降,。四肢骨對氟治療的反應(yīng)較小,，較慢。

　　氟的生理劑量為2mg/日以下,，經(jīng)胃腸道粘膜彌散入血,，經(jīng)腎廓清一部分，其余部分由骨攝取,。各種氟化物均為氟離子的前體,，起作用部分為氟離子,，在體內(nèi)的作用有明顯的劑量關(guān)系。

　　氟化物的作用機理尚不十分清楚,，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與以下因素有關(guān)：

　　⑴　氟離子在骨細胞生長因子（如 IGF-1 或TGF-β） 存在時,，刺激骨細胞增生，沒有上述因子存在時,，氟離子不起作用,，因而氟離子本身只是骨細胞有絲分裂的加強劑。

　　⑵　氟化物的有絲分裂作用對環(huán)境中的磷濃度敏感,，推測氟化物可能是磷的激動劑而促進骨細胞的有絲分裂活動,。

　　⑶　氟化物可能作用在骨母細胞（osteoprogenitor cells）及/或未分化的成骨細胞,，使它們合成大量的生長因子,。

　　多數(shù)認(rèn)為，微克分子濃度的氟化物抑制成骨細胞的磷酸酪氨酰蛋白磷酸酶 （PTPP ）,，再由生長因子啟動成骨細胞增生,。此外，氟取代羥磷灰石中的羥基形成氟磷灰石,，可刺激成骨細胞活性,；由于氟磷灰石的結(jié)晶性強，溶解度降低,，又使其具有抗骨吸收的性能,。

　　血內(nèi)氟離子的理想濃度為5μmol/L（空腹時），＜5μmol/L幾乎沒有成骨作用,，＞15μmol/l時是否危險還不清楚,。

　　氟化物制劑：

　　⑴　氟化鈉：因效果不肯定，胃反應(yīng)大,，現(xiàn)已不用,。

　　⑵　一氟磷酸鹽：在胃內(nèi)不形成刺激物，故無消化道副反應(yīng),，此外,，它可與鈣同時服用，故而消除了新骨礦化不良的問題,。

　　⑶　腸衣或緩釋氟化物制劑：可避免胃刺激及血內(nèi)濃度突然升高,，副反應(yīng)也較少。

　　氟化物的副反應(yīng)：

　　⑴　消化道刺激癥狀：服用氟化鈉時,，25%以上患者出現(xiàn)上腹疼痛,，惡心、嘔吐,，少數(shù)發(fā)生十二指腸潰瘍及出血,，其它劑型反應(yīng)較少,。

　　⑵　四肢關(guān)節(jié)疼痛：一般見于下肢，常為對稱性,。其原因可能為應(yīng)力性骨折,，或局部的骨形成反應(yīng)，減量或停止用藥后癥狀消失,。

　　⑶　鈣缺乏：氟治療中因快速,、大量骨形成常引起鈣量不足，由此又引起甲狀旁腺機能亢進及骨軟化癥,。尿鈣下降及血PTH升高可以預(yù)示鈣缺乏,，但陰性結(jié)果不表明不缺鈣。因此,，氟化物治療時,，必須同時補足所需鈣量。

　　⑷　應(yīng)力性骨折：鈣量不足時,，發(fā)生皮質(zhì)骨丟失及骨軟化,，均使骨的機械應(yīng)力下降而發(fā)生微骨折。易見于腸鈣吸收不良的老年人,、嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松癥患者及骨形成過快的病人,。

　　2．甲狀旁腺激素（PTH）

　　PTH由甲狀旁腺分泌，其生理作用是調(diào)節(jié)體內(nèi)的鈣代謝,。人體PTH由84個氨基酸組成,，僅前32-34個氨基酸有生物活性。現(xiàn)在美國上市的Teriparatide是合成的重組人PTH(rhPTH) 1-34,。經(jīng)隨機,、雙盲、安慰劑對照觀察,，絕經(jīng)5年以上,、至少有過一次脊椎骨折的婦女，使用20μg及40μg皮下注射,一日一次,，共20個月,，脊椎骨折危險性降低65%（20μg組）及69%（40μg組）。非脊椎骨折降低53%（20μg組）及54%（40μg組）,。其副作用很少,，大約不到2%的病例中見到注射部位發(fā)紅，惡心,，頭暈,，下肢痙攣，關(guān)節(jié)痛或無力。小劑量時,，除輕度下肢抽搐外,，未發(fā)現(xiàn)其它副作用，因此推薦使用20μg,，一日一次（11）,。

　　Teriparatide的作用是改善骨量，恢復(fù)小梁骨微結(jié)構(gòu)及增加皮質(zhì)骨厚度,，因而降低骨質(zhì)疏松相關(guān)性骨折的危險性,。其作用機理：

　　⑴　延長成骨細胞壽命（通過降低成骨細胞apoptosis）。

　　⑵　增加新的成骨細胞（補充及形成增多）,。

　　PTH適應(yīng)癥：應(yīng)為嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松癥患者,。如骨密度T分為-3.5或更低，或已患脊椎壓縮性骨折者,。

　　由于臨床應(yīng)用PTH治療骨質(zhì)疏松癥的時間較短,，有關(guān)療程應(yīng)該多長？療效可能持續(xù)多久,？如何與骨吸收抑制劑進行序貫療法等問題,，尚需繼續(xù)研究,。

　　3．同化類固醇：　

　　長期應(yīng)用可引起肝功異常及男性化副反應(yīng)（如前所述）,，目前不單獨應(yīng)用。

　　六.其它類藥物

　　1．孕激素

　　孕激素在絕經(jīng)前婦女中是否有維持骨平衡的作用還不清楚,。絕經(jīng)后孕激素水下降,，可能在骨丟失中起作用。孕激素可與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合,，使糖皮質(zhì)激素的作用受阻,，從而可阻止糖皮質(zhì)激素造成的骨形成率下降及骨吸收率升高。大鼠切除卵巢后補充孕激素,，骨吸收率下降,，同時伴有骨形成率增高。組織學(xué)上,，使用孕激素后,，成骨細胞及破骨細胞數(shù)量均上升，骨量增加,。人用孕激素后,，骨吸收指標(biāo)降低，而骨形成指標(biāo)的變化不明確,。

　　培養(yǎng)的正常人成骨樣細胞有孕激素受體表答,，少數(shù)報道孕激素直接刺激成骨細胞增生及分化。

　　臨床上單獨應(yīng)用孕激素的試驗，還不足以證明可以預(yù)防與治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥,，主要用于與雌激素的聯(lián)合應(yīng)用,，預(yù)防單用雌激素對子宮內(nèi)膜的過度增殖作用。

　　2．鍶鹽（Strontium Ranelate）

　　Strontium Ranelate 是一種新發(fā)展的防治骨質(zhì)疏松藥物,，具有促進骨形成及抑制骨吸收的雙重作用,。

　　臨床前研究顯示它抑制破骨細胞活性，改善骨機械強度,，增加骨形成,。鼠破骨細胞與鍶鹽培養(yǎng)顯示，它抑制骨吸收活性,，與劑量相關(guān),。在正常鼠，它改善股骨及/或腰椎機械性質(zhì),，伴有骨體積,、骨干及骨容量增加。

　　在隨機,、雙盲,、安慰劑對照研究中，160例年老的絕經(jīng)后婦女,，每日口服125mg,、500mg及1000mg，24月后,，1000mg組骨密度平均上升1.41%,，安慰劑組降低0.98%，總髖上升 3.2%,，股骨頸上升2.5%,。未發(fā)現(xiàn)明顯副反應(yīng)。另一觀察應(yīng)用500mg ,、1000mg 及2000mg,，對象為353例白人婦女，2年后,， 2000mg組腰椎骨密度增加 2.9%,與安慰劑組明顯不同,。血 bAKP及尿 NTX 降低，新脊椎畸形降低44%,，骨組織計量學(xué)顯示無骨礦化缺陷（12）,。

　　3．依普拉封(Ipriflavone，異普黃酮)

　　屬黃酮類,。1970年后發(fā)現(xiàn)大鼠,、雞,、羊口服后，增加鈣在骨內(nèi)儲留,，提示可用于防治骨質(zhì)疏松癥,。口服600 mg-1200 mg/日治療骨質(zhì)疏松癥有效,，副反應(yīng)小而安全,；其作用機理與雌激素相似，即與雌激素受體結(jié)合（亦稱植物雌激素）,，但它不具有雌激素對生殖器官及對促性腺激素的影響,，因而它作用在雌激素受體的什么部位尚不清楚。對心血管,、呼吸系統(tǒng),、腎、神經(jīng),、肌肉或胃腸功能亦無影響,。

　　人工絕經(jīng)及應(yīng)用GnRH-a 的婦女，服用依普拉封后,，骨代謝生化指標(biāo)顯示成骨活躍,。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、增齡性骨質(zhì)疏松癥及 Paget’s病患者服用后,，骨代謝生化指標(biāo)或骨密度均有不同程度的改善（13）,。我國尚無上市藥品，故未使用,。

　　4．植物雌激素

　　因長期應(yīng)用雌,、孕激素預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥時,，少數(shù)病人有乳癌風(fēng)險,，近幾年來一些學(xué)者設(shè)定應(yīng)用植物雌激素樣化合物代替HRT預(yù)防骨質(zhì)疏松癥。

　　植物雌激素在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與哺乳動物的雌激素相似,，并與雌激素受體結(jié)合—可能是雌激素受體?(ER?),，提示此化合物有組織特異作用。植物雌激素的其它生物學(xué)作用,，如抗氧化作用,、抗增生及抗血管生成作用等，與雌激素受體無關(guān),。

　　已知食物中的植物雌激素是由腸道細菌代謝,、吸收，在肝內(nèi)結(jié)合,，血漿內(nèi)循環(huán),，經(jīng)尿排出（14）。少數(shù)體外研究及食物干預(yù)研究的結(jié)果不同，合適的攝入量仍有待確定,，也無骨折的資料（15）,。

　　5．他汀類藥物（Statins）

　　為3-羥-3-甲基glutaryl輔酶A還原酶抑制劑，廣泛用于降低血脂,。長期應(yīng)用中發(fā)現(xiàn),，它不僅降脂，還有其它多種非降脂作用,，其中包括老年人群骨折的危險性降低,。

　　WHI研究對7846例服用他汀類藥物婦女及8587例未服用者隨診3.9年，其骨密度及骨折率無區(qū)別,，認(rèn)為他汀類不能預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松癥（16）,。

　　七.預(yù)防骨折

　　骨質(zhì)疏松癥如不發(fā)生骨折，可以出現(xiàn)骨痛癥狀,，影響活動及生活,，因而降低生活質(zhì)量；但如發(fā)生骨折,，則可能因合并癥而增加死亡率,，因此，預(yù)防骨折也是治療的重要方面,。

　　1．減少跌倒及一切受力的機會

　　骨質(zhì)疏松癥的特點是骨脆性增加,，輕微外力即能引起骨折（脆性骨折），如手扶地,、扶墻,，擠車，滑倒等,，因此,，保持平衡功能十分重要，堅持鍛煉身體,、不用或少用鎮(zhèn)靜劑,、穿合適的鞋、防止地滑等均有必要,。文獻報道,，活性維生素D可改善身體的平衡功能，因而可以避免跌倒,。

　　2．帶髖部護墊
　　
　　曾經(jīng)報道,，護墊可減少跌倒時外力對局部的沖擊力而減少骨折發(fā)生機會。

　　

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