二氫吡啶類鈣拮抗劑研究的新進(jìn)展

源：http://www./blogs/medtoday/article_47435.html
鈣拮抗劑（Calcium antagonists）又稱鈣通道阻滯劑（Calcium channel blockers），能抑制跨膜鈣內(nèi)流及細(xì)胞內(nèi)的鈣釋放,，降低細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度及其利用率,，抑制ATP酶的活性，降低心肌收縮力,；使平滑肌細(xì)胞松弛,，血管擴(kuò)張，降低外周血管阻力[1],。臨床上鈣拮抗劑主要用于治療高血壓,，心絞痛,，心律失常，充血性心肌病及缺血性心臟病等,。此外,，還用于原發(fā)性肺動(dòng)脈高血壓，缺血性腦卒中,、肥厚性心肌病等[2],，是一類應(yīng)用廣泛的心血管藥物，根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同,，鈣拮抗劑可分為4類[3]：（1）二氫吡啶類,；（2）苯基烷胺類；（3）苯并硫類,；（4）二苯基哌嗪類等,。其中二氫吡啶類鈣拮抗劑是本世紀(jì)60年代后期研究開發(fā)的一類新型藥物，自從1975年第一個(gè)二氫吡啶類鈣拮抗劑硝苯地平上市以來,，已先后成功地研制了尼卡地平等十幾個(gè)二氫吡啶類藥物[4],。因本類藥物療效顯著，副作用小而倍受重視,，本文對(duì)近期1,，4-二氫吡啶類鈣拮抗劑的進(jìn)展作一概述。
　　1,、二氫吡啶類鈣拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系
　　通過多年體內(nèi),、外實(shí)驗(yàn)和放射配體結(jié)合實(shí)驗(yàn)等研究得出二氫吡啶類藥物具有如下構(gòu)較關(guān)系：①1，4-二氫吡啶環(huán)和NH基是必需基團(tuán),，若二氫吡啶環(huán)氧化或還原,，就會(huì)失去活性；②3,，5位酯基為必要基團(tuán),，酯基中烷氧基不同時(shí)活性增強(qiáng)，當(dāng)一側(cè)烷氧基體積增大時(shí),，則活性增大,；③4位為苯環(huán)取代，苯環(huán)鄰位和間位有吸電子基團(tuán)時(shí)活性增強(qiáng),；④2,，6位多為低級(jí)烷基,，至少一側(cè)為低級(jí)烷基時(shí)有利于增加活性,；⑤X射線衍射表明，1,，4-二氫吡啶環(huán)為船式結(jié)構(gòu),，苯環(huán)上的鄰位或間位取代基使苯環(huán)結(jié)合能力[5],。近年來人們?cè)趯?duì)二氫吡啶類藥物的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，使其在作用時(shí)間,、生物利用度和選擇性等方面取得了顯著改善,，一些具有明顯的化學(xué)和生物學(xué)特點(diǎn)的新品種不斷涌現(xiàn)。
　　2,、近期研制品種
　　 　 2.1 Cinildipine(FRC-8653,1)
　　日本富士株式會(huì)社1996年上市的長(zhǎng)效二氫吡啶類鈣拮抗劑,，其酯基中雙鍵為反式結(jié)構(gòu)，具有鈣通道阻滯作用,。能緩慢抑制鈣通道,，阻滯鈣離子內(nèi)流，并能抑制細(xì)胞內(nèi)鈣離子的釋放,，從而起到緩慢長(zhǎng)效降壓作用,。此外，還能選擇性地作用于血管,，使血管擴(kuò)張,，其口服2小時(shí)后達(dá)到最大血藥濃度，半衰期為8-9小時(shí),，體內(nèi)血漿蛋白結(jié)合率為77-86%,。毒性小，小鼠口服LD50為5g/kg,?？诜盟帲咳找淮?/SPAN>5-20mg,?？芍委煾鞣N程度的高血壓[6]。
　　2.2 Arandipine(MPC-1304-2)
　　日本Taiho公司于1996年上市的強(qiáng)盜和二氫吡啶類藥物,，能立體選擇性地抑制鈣通道,且與受體結(jié)合和解離的速度較慢,，降壓效果顯著持久。此外,，還能作用于α-腎上腺素能受體,，調(diào)節(jié)血管收縮。增加腎血流量,。實(shí)驗(yàn)表明,，其S構(gòu)型起主要藥理作用，S型的降壓作用為R型倍,。Arandipinc是消旋體[7],。其經(jīng)胃腸道迅速吸收，在體內(nèi)分布快?？诜?/SPAN>30分鐘后達(dá)到最大的血藥濃度,，血漿蛋白結(jié)合率為84-95%。降壓作用為硝苯地平的3倍,，口服每日一次3-10mg,。是一強(qiáng)效長(zhǎng)效鈣通道抑制劑[8]。
　　2.3 Lercandipine(Rec-152375,，3)
　　意大利Recordati公司1997年上市的新型二氫吡啶類鈣拮抗劑,，能選擇結(jié)作用于血管。能使冠狀動(dòng)脈和外周血管擴(kuò)張,，具有平緩降壓作用,。其S構(gòu)型為主要活性異構(gòu)體。Lercandipine降壓作用為尼群地平的2-3倍,，作用時(shí)間也延長(zhǎng),，心動(dòng)過速等副作用較少[9]?？诜咳找淮?，10mg或20mg。適用于輕,、中度高血壓的治療,。
　　2.4 Watanidipine hydrochloride(AE0047.4)
　　由日本Green Cross公司研制，是目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床研究,，具有長(zhǎng)效降壓作用的二氫吡啶類藥物,，其5位酯基側(cè)鏈為取代氨基苯烷基結(jié)構(gòu)，在以往的二氫吡啶類藥物中,，如硝苯地平類似結(jié)構(gòu)的鈣拮抗劑,，其側(cè)鏈酯基結(jié)構(gòu)呈電中性，因而水溶性差,、吸收不好,；尼卡地平結(jié)構(gòu)的藥物酯基引入了水溶性好的氨基側(cè)鏈，有了較好的吸收效果,，但因?yàn)楦闻K的首過效應(yīng)或在體內(nèi)代謝太快而不具有長(zhǎng)效鈣拮抗作用,。Green cross公司在尋找長(zhǎng)效二氫吡啶類藥物時(shí)，設(shè)想用一個(gè)取代的氨基和一個(gè)苯環(huán)代替尼卡地平等藥物酯基側(cè)鏈的氨基結(jié)構(gòu),，通過苯環(huán)的脂溶性和大的取代基團(tuán)空間位阻,，影響藥物與受體的結(jié)合，從而改變藥物的藥代學(xué)性質(zhì),，延遲代謝,。根據(jù)這一設(shè)想,把以往有擴(kuò)張血管作用的桂利嗪,、氟桂利嗪和曼尼地平等藥物的二苯甲基哌嗪結(jié)構(gòu)作為其利用的氨基，合成一系列氨基苯烷基酯的二氫吡啶類化合物,，其中得到的AE0047活性最佳[10],。該化合物結(jié)構(gòu)比 1990年上市的曼尼地平側(cè)鏈多一個(gè)苯基,。起效雖然較曼尼地平慢,，但作用的時(shí)間延長(zhǎng)，療效增高,。藥理實(shí)驗(yàn)表明,，AE0047沒有首次過效應(yīng)，降壓作用為尼群地平的10倍,，具有長(zhǎng)效,、高效的特點(diǎn)。此外還能選擇性地作用于雙側(cè)頸動(dòng)脈,，可減少腦水腫和腦中風(fēng)的發(fā)生,，并能改善長(zhǎng)期高血壓引起的腦血管損害，可適用于某種腦血管疾病治療[11],。
　　2.5 Efonidipine hydrochloride ethanol(NZ-105,6)
　　本口是日本Nissan公司于1994年上市的新型結(jié)構(gòu)的二氫吡啶類鈣拮抗劑,。其5位以獨(dú)特的環(huán)磷酸代替了以往的酯基結(jié)構(gòu)，使藥物具有了良好的親水性和較好的生物利用度,。NZ-105與受體作用方式獨(dú)特,，能影響膜的通透性，抑制鈣通道,，對(duì)血管平滑肌選擇性高,，而對(duì)心肌細(xì)胞影響較小，治療高血增壓時(shí)不影響心臟功能,?？诜?/SPAN>3小時(shí)后達(dá)到最大血藥濃度，藥效維持時(shí)間為9小時(shí),；副作用小,，沒有藥物積蓄現(xiàn)象，長(zhǎng)期服用未見耐受性和反彈現(xiàn)象,。該藥可與ACE抑制劑合用治療高血壓,。口服每日一次20-40mg,，為一新型長(zhǎng)效降壓藥物,。另一個(gè)二氫吡啶磷酸酯化合物DHP-218目前正處于Ⅲ期臨床研究階段，其4位仍為2- 硝基苯取代,，5位含有環(huán)磷酸酯結(jié)構(gòu),。據(jù)報(bào)道它的活性是硝苯地平的7倍。具有了環(huán)磷酸酯基團(tuán)的二氫吡啶類鈣拮抗劑是該類藥物的親水性和生物利用度大為改善。
　　2.6 CD-349（7）
　　本品是二氫吡啶的有機(jī)硝酸酯衍生物目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn),。有機(jī)硝酸酯類化合物用于心絞痛的治療子有百年歷史,，療效確切。臨床上有機(jī)硝酸酯藥物可與二氫吡啶類藥物同時(shí)服用,，用于伴心絞痛的高血病人的治療,。日本的Taiho公司合并兩類藥物結(jié)構(gòu)于同一分子中，設(shè)計(jì)合成了一類新型結(jié)構(gòu)的化合物,，并利用定量的構(gòu)效關(guān)系,，對(duì)27個(gè)此類化合物時(shí)行回歸分析，預(yù)測(cè)出,，CD349應(yīng)具有最佳生物活性,。藥理實(shí)驗(yàn)表明，CD-349同硝苯地平有相同的藥理活性,，能抑制鈣通道,，擴(kuò)張血管，且能選擇性增加腦部血流量,，其與受體的結(jié)合和解離常數(shù)分別為尼群地平的10.4和8倍[13],。具有起效慢、分布好,、代謝慢的特點(diǎn),。為一長(zhǎng)效鈣拮抗劑,。此外,該化合物還能抑制環(huán)核苷酸焦磷酸二酯酶,，增加cGMP的水平,，減少心肌作功量與耗氧量[14],?？捎糜诎橛行慕g痛的高血壓的治療,。另一個(gè)進(jìn)入Ⅲ期臨床的有機(jī)硝酸酯的二氫吡啶類藥物CD-832（8）,，是將新的有機(jī)硝酸酯藥物尼可地爾分成兩部分,，分別接在二氫吡啶類藥物的兩個(gè)酯基側(cè)鏈上,。CD-832能抑制鈣離子內(nèi)流,，并選擇性地引起血管擴(kuò)張，降壓迅速,口服給藥后6分鐘內(nèi)達(dá)到最大作用,。同時(shí)可在不影響cfATP情況下增加cGMP的含量,，使靜脈血管平滑肌松弛。還能選擇性地作用于冠狀動(dòng)脈,，解除冠狀動(dòng)脈痙攣,。發(fā)揮了鈣拮抗劑抗高血壓和有機(jī)硝酸酯抗心絞痛的雙重作用[15]。二氫吡啶類有機(jī)硝酸酯結(jié)構(gòu)藥物的開發(fā),，為二氫吡啶類和其它類似藥物分子設(shè)計(jì)提供了一新的思路,。
　　2.7 Palonidipine hydrochloride(TC-81,9)
　　這是由日本Teijin公司開發(fā)的4位苯環(huán)2?5'位雙取代的新型二氫吡啶類藥物,，目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床。人們?cè)诙溥拎ゎ愃幬秕セ鶄?cè)鏈中引入水溶性基團(tuán)改善吸收,，引入大基團(tuán)延緩代謝,，尋找長(zhǎng)效藥物的同時(shí)，也對(duì)4位苯環(huán)取代進(jìn)行了深入的研究,。根據(jù)二氫吡啶類藥物的構(gòu)效關(guān)系,，苯環(huán)的鄰或間位有吸電基團(tuán)取代時(shí)療效增強(qiáng)；但間位被長(zhǎng)鏈基團(tuán)取代或?qū)ξ槐蝗〈鷷r(shí)活性降低,。近年來,，人們對(duì)苯環(huán)的多取代進(jìn)行了研究,。用不同的吸電基團(tuán)的尼卡地平分子上的苯環(huán)的2,，3位和2，5位進(jìn)行取代,，合成了在苯環(huán)上具有不同取代基團(tuán)雙取代的二氫吡啶類化合物,。藥理實(shí)驗(yàn)表明，這些化合物的作用效果和作用時(shí)間都優(yōu)于尼卡地平,，特別是2,，5位雙取代結(jié)構(gòu)的化合物活性更高，作用時(shí)間更長(zhǎng),。研究也表明雙取代鄰位有小體積吸電基團(tuán)取代時(shí),，療效降低[16]。通過對(duì)側(cè)鏈酯基的改造,，在2,，5位雙取代氨基酯中得到的TC-81具有最佳藥理活性。其降壓作用為尼地平的7-14倍,，作用時(shí)間為其2倍,，t1/2α和t1/2β分別達(dá)到42.9-56.2h和61.5h?？诜昭杆?，1-2小時(shí)后達(dá)到最大血藥濃度，血漿蛋白結(jié)合率86%,。長(zhǎng)期服用用耐受性和反彈現(xiàn)象[17],，是一個(gè)被臨床看好的藥物。
　　2.8 Elgodipine hydrochloride(IQB-875,10)
　　這是新一代的二氫吡啶類藥物,，苯環(huán)2,，3位有甲縮醛的氧橋連接。因有特異的結(jié)構(gòu)而在二氫吡啶類藥物的大家族中表現(xiàn)出特殊性質(zhì)：①水溶性好,，可制成口服液,；②對(duì)光和熱穩(wěn)定,；③高選擇性，對(duì)血管平滑肌的作用是對(duì)心肌作用的10-100倍,；④強(qiáng)效的抑制鈣通道作用,，而且還阻滯慢通道；⑤良好的耐受性,副作用小,。8天內(nèi)每天口服IQB-875雙倍劑量（20mg×2）,，5天后達(dá)到穩(wěn)定的血藥濃度，其值為口服單一劑量（20mg)的3倍,，半衰期第1天為1.9小時(shí),。8天后增到18小時(shí)[18]。Elgodipine由IQB公司研制,，目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床,。
　　2.9 Lemildipine (NB-818,11)
　　在構(gòu)效關(guān)系研究的基礎(chǔ)上，對(duì)2位烷基進(jìn)行改造得到了又一新型結(jié)構(gòu)的二氫吡啶類藥物,。人們?cè)趯?duì)4位苯環(huán),、3，5位酯基側(cè)鏈改造的同時(shí),，也對(duì)2,，6位低級(jí)烷烴進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，試圖尋找高生物利用度,、長(zhǎng)效的藥物Pfizer公司合成了一系列的2位氨烷氧基取代的化合物,，其中氨氯地平于1990年上市，其口服生物利用度達(dá)到100%,，半衰期為30小時(shí),，是目前二氫吡啶類藥物市場(chǎng)銷售最廣的藥物之一。日本的萬有公司則合成了2位氨羰氧基取代的化合物,，其中NB- 818顯示了較突出的藥理活性,。其毒性小，小鼠口服LD50達(dá)5g/kg,?？诜刻?/SPAN>10-20mg，有良好的降壓作用,，可與ACE 抑制劑或β受體阻斷劑同時(shí)服用以治療高血壓,。而且NB-818能選擇地作用于基底椎動(dòng)脈，增加腦血流量,，作用較尼莫地平緩慢,，長(zhǎng)效，可阻止腦缺血后的神經(jīng)損害,。此外還能提高小鼠的記憶力,。NB-818目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床,。
　　3、結(jié)束語
　　二氫吡啶類鈣拮抗劑是臨床應(yīng)用較廣的心血管藥物,。長(zhǎng)期使用可有效地控制血壓,，較少的引起反射性心動(dòng)過速或體位性低血壓。對(duì)伴有心絞痛,、高血脂,、心律失常、偏頭痛的高血壓患者,，二氫吡啶鈣拮抗劑可作為首選藥物[1],。近年來研制和開發(fā)的二氫吡啶類藥物結(jié)構(gòu)變化較多，主要表現(xiàn)為：①二氫吡啶類側(cè)鏈酯基中烷氧具有大而復(fù)雜的結(jié)構(gòu),；②4位苯環(huán)取代和2位烷基也發(fā)生變化,；③某些已有的心血管藥物分子中有效片斷，如有機(jī)硝酸酯和環(huán)磷酸酯等已被引入新型二氫吡啶鈣拮抗劑分子中,。這些改變使新的二氫吡啶類藥物在藥動(dòng)學(xué)方面顯示出新的優(yōu)點(diǎn),，同時(shí)治療作用也各具特色：有的降血壓作用強(qiáng),，有的對(duì)心絞痛有效,，有的可抗心律不齊，有的對(duì)腦缺血有緩解作用[21],。除上述品種外,，目前還有不少品種處于Ⅲ期臨床如Pramidipine、Darodipine,、 CS-905和 Oxodipine等,，處于臨床Ⅱ期的有NC-100、 Niguldipine和 cronidipine等,。盡管根據(jù)一些研究結(jié)果推測(cè),，長(zhǎng)期使用鈣拮抗劑尤其是短效鈣拮抗劑可能會(huì)對(duì)心血管疾病患者造成不利影響，但此類藥物尤其是對(duì)長(zhǎng)效鈣拮抗劑仍是各大制藥公司競(jìng)相研制的品種,，因此雖受到 aCE抑制劑,、血管緊張素、Ⅱ受體拮抗劑等的挑戰(zhàn),，但二氫吡啶類鈣拮抗劑仍可作為治療各種程度的高血壓,，心絞痛以及心律失常的一線藥物。其確切的療效,、廣泛的作用和相對(duì)低謙廉的價(jià)格,，同其類型心血管藥物相比仍占有優(yōu)勢(shì)。今后,繼續(xù)深入研究二氫吡啶類藥物與受體的作用機(jī)制及構(gòu)效關(guān)系,，尋找長(zhǎng)效,、高選擇性和副作用小的藥物并開辟此類藥物新的臨床就用范圍,，將為二氫吡啶類藥物展現(xiàn)新的前景。

（范佳音摘抄整理）