項目名稱：L-(+)-硒代蛋氨酸(L-(+)-Selenomethionine)

所屬領(lǐng)域：醫(yī)藥,、保健中間體  食品、飲料,、飼料添加劑

一、硒改變世界
世界衛(wèi)生組織公認的人和動物必須的微量元素有14種,，硒是其中之一,。據(jù)最新科學研究成果表明，世界上40多種疾病都與缺硒有關(guān),，已經(jīng)研究證實硒具有清除自由基,、預防癌癥、養(yǎng)顏抗衰,、保護肝臟,、抵抗有害重金屬,、抗輻射、免疫調(diào)節(jié)等方面的重要作用,。硒對癌癥、糖尿病,、哮喘,、高脂質(zhì)血病、動脈硬化,、皮膚不良,、白內(nèi)障、腎臟病,、心臟病,、肝病、風濕病,，過敏性體質(zhì),、關(guān)節(jié)炎、胃潰瘍,、肥胖,、高血壓等都具有很高的防治效果。
    1973年,，世界衛(wèi)生組織向全球宣布,，硒是人和動物生命活動中必須的微量元素，每天定量補硒,，對人類健康必不可少,。1974年，美國官方機構(gòu)食品與衛(wèi)生管理局規(guī)定,，為保證人能獲得足夠的硒,，可食用動物的飼料中，必須添加一定量的硒,。1989年,，美國官方又兩次擴大和提高了硒的添加范圍和劑量，并將人的每日攝取量定為200微克,。美國著名科學家,，康乃爾大學終身教授柯姆斯博士通過對3000美國人,，歷時13年的補硒臨床實驗，最后得出這樣一個結(jié)論：定量補硒能降低癌癥發(fā)病率50%以上,，同時美國的達托馬斯醫(yī)科大學的研究員發(fā)現(xiàn),，硒有延長人類壽命的作用。用老鼠做實驗表明,，定量補硒,，老鼠的壽命超過了鼠類的最高壽命。中國科學家調(diào)查發(fā)現(xiàn)百歲老人的硒水平是一般人的3—6倍,。  

專家建議人體每日最佳攝硒量為100-200ug,，涵蓋了10種功效：

1.硒能提高人體抵抗力,；

2.硒可清除血管中的有害物質(zhì)脂質(zhì)過氧化物,，避免心臟病的發(fā)生；
3.硒的抗氧化性及抑制細胞內(nèi)蛋氨酸和蛋白質(zhì)的合成的功能在抗癌方面發(fā)揮了重大作用,；
4.硒還可調(diào)節(jié)人體內(nèi)糖份,，緩解糖尿病,；
5.補硒同時還可阻抗病毒性肝炎的傳播,；
6.硒對胃腸道、呼吸道疾病也有很好的效果,；
7.硒能催化并消除對眼睛有害的自由基物質(zhì),，為白內(nèi)障患者帶來福音；
8.硒的抗氧化性同時也為化療患者減輕了很大痛苦,；
9.硒還能防止艾滋?。?span lang="EN-US">
10.硒對男性前列腺增生及女性不孕均有良好效果,。
   最近美國,、英國、丹麥,、瑞典,、芬蘭五國正在進行一項被稱為“硒改變世界”的臨床試驗，參加人員達52500人,。中國農(nóng)科院的科學家們組織全國力量進行了調(diào)查測定,，確定有代表性的采樣點，有代表性的作物品種,，在全國（除臺灣?。?span lang="EN-US">30個省、市,、自治區(qū)的1094個縣市（約占全國的半數(shù)）布設(shè)了1782個采樣點,，采集和測定了11473個作物樣品的硒含量,，以及805個土壤樣品的硒含量，繪制成中國作物含量硒量分布圖,。根據(jù)各地區(qū)的實際硒含量可見,，我國主要作物中含硒量低于0.05微克/克的縣有785個，即約有4/5的地區(qū)屬國際上公認的缺硒地區(qū),。

貧硒地區(qū)的居民尤其要防止缺硒,，關(guān)系到億萬人民健康的大事，著名營養(yǎng)專家于若木在談到中國硒缺乏問題時強調(diào)：,。
目前美國國家健康研究所和美國國家癌癥研究所[the National Institute of Health’s (NIH),， National Cancer Institute (NCI)]正在進行預防和治療前列腺癌和老年前期癡呆（Alzheimer disease）的研究。

二,、硒與人體健康

1. 硒的抗氧化,、防衰老作用

千百年來，人類一直苦尋人為什么會衰老,、為什么會生病的根源,。有的疾病是傳染病像“SARS”、禽流感,，那都是細菌病毒引起來的,。有的就是你體內(nèi)免疫力減少了，或者你的細胞變異了,。那么這個變異的原因是什么呢,？這里頭有很多理論：有基因理論，衰老的理論,，還有代謝的理論,，另外一個就是自由基的理論。到目前為止,，自由基的理論的到了廣泛的承認和運用,。

自由基的理論認為自由基是萬病之源。自由基每個人體都會存在,，自由基的存在對身體是很不好的,。如果你的免疫能力降低了，自由基在體內(nèi)存在過多,，就會攻擊你的細胞,，跟你的細胞爭奪氧，使蛋白質(zhì),、脂內(nèi)DNA被氧化,，。這樣的話，就會引起腫瘤,、肝病,、心腦血管疾病、胃潰瘍,、糖尿病等各種各樣的疾病,。所以說，它就是萬病之源,。

硒是人體谷胱甘肽過氧化物酶的組成部分,。這種酶能夠抗氧化，阻斷自由基的反應,，是一個很強的抗氧化劑,。硒的抗氧化能力比維生素要高出500倍。所以吃了補硒產(chǎn)品以后,，由于含硒酶可以清楚自由基,，清除了自由基就是提高了免疫力，等于對人體進行了全面的保護,。

2. 硒的抗癌作用

     美國對46個州的土壤,、植物和食物硒含量和癌癥發(fā)病率進行了調(diào)查,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：低硒地區(qū)發(fā)癌癥率比較高,。而高硒地區(qū)癌癥發(fā)病率比較低。

   同樣,，抽查江蘇啟東縣肝癌高發(fā)區(qū)人們的血清發(fā)現(xiàn),，肝癌發(fā)病率及死亡率與血硒水平成負相關(guān)：就是血需含量越低，癌癥死亡率越高,。而我國高硒地區(qū)肝癌發(fā)病率低,、死亡率也是比較低的。

   硒抗癌有四個方面的作用,。即（1）硒可以防止細胞變異,，（2）硒可以抑制變異細胞，（3）硒能抑制癌細胞DNA的合成,，（4）硒能提高人體免疫力,，增強T細胞和B細胞的免疫能力。

2003年9月美國食品藥品管理局（FDA）批準了一項重大的決議,，認可硒是抑癌劑,。這是美國政府對硒能和抑癌的正式醫(yī)學聲明。

3. 硒對肝臟的保護作用

在人體中,，肝臟是含硒量最多的器官之一,，而檢測發(fā)現(xiàn)，病毒性肝炎、脂肪肝,、酒精肝,、肝硬化患者，血清硒濃度量顯著比正常人低,。國內(nèi)外多項研究均表明,，乙肝遷延不愈與缺硒有很大的關(guān)系；肝癌的發(fā)生率與硒水平呈負相關(guān),，肝癌高發(fā)區(qū)的居民血液中的硒含量均低于肝癌低發(fā)區(qū),。

中國醫(yī)學科學院腫瘤研究所著名專家于樹玉教授帶領(lǐng)科研隊伍以江蘇啟東縣民主鄉(xiāng)2萬多人中實行補硒，連續(xù)觀察3年,，發(fā)現(xiàn)民主鄉(xiāng)的肝炎發(fā)生率顯著低于周圍6個對照鄉(xiāng),，肝炎發(fā)生率下降56%。

4. 硒與心血管疾病

體內(nèi)硒水平不足可引發(fā)心肌損傷,、動脈粥樣硬化和紅細胞膜變性等一系列病患,；體內(nèi)硒水平充分則可修復已出現(xiàn)的損傷，保護心血管系統(tǒng),，起到維護心血管系統(tǒng)正常結(jié)構(gòu)和正常功能的作用,。

在美國的缺硒地區(qū)，死于高血壓,、中風及其他與心血管病有關(guān)的人,，比富硒地區(qū)高3倍。一些富硒地區(qū)的心臟病發(fā)病率比全美國的平均水平低67%,，而在缺硒地區(qū),，心臟病發(fā)病率比全美國的平均發(fā)病率要高。調(diào)查美國19個州的冠狀動脈,、高血壓,、心臟病死亡率與血硒濃度的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)這些病死亡率高的州,，其血硒濃度則低,。在哥倫比亞的缺硒地區(qū)，心臟病的死亡率比平均水平高22%,。

芬蘭和新西蘭曾是心肌梗塞死亡率最高的兩個國家,，但恰恰也是土壤中硒含量最低的地方。

在芬蘭,，飲水中含硒量為0.1毫微克／克的地區(qū),，每1730人中有一個人得心臟病,而在飲水中硒含量低于0.05毫微克/克的地區(qū)，每224人中就有一個人得心臟病,。

在我國王月華等測定了46例冠心病患者的血清硒水平為42.3微克/升,，92例正常對照的為126微克/升,差異顯著,，表明冠心病人的血清硒平均值明顯低于正常人。

王郁文等研究硒與心血管疾病的關(guān)系是,，24例冠心病患者的血清硒含量為101微克/升,，8例心肌梗塞患者的血清硒含量為95微克/升，105例正常對照者的血清硒含量為114微克/升,，表明心血管疾病的發(fā)病危險因素與硒有密切關(guān)系,。

山東省泰安療養(yǎng)院的心臟病科大夫陳國威等一行4人，因看到許多缺硒引起畜禽眾多病變的報道,，而親臨缺硒嚴重,、居民血硒偏低的青藏高原，調(diào)查缺硒以居民健康的影響,。他們在青海門源縣上西灘村的255人中查出28人患心血管?。?span lang="EN-US">10.98%），幾乎每10人就有一名心臟病患者,，28名患者中有17人為心肌病患者,；在貴德縣斜馬浪村的365人中，查出17人患心血管?。?span lang="EN-US">4.77%）,，其中9人為心肌病患者。

5. 硒對糖尿疾病的防治作用

糖尿病是21世紀的主要疾病,。近年來,，科學家發(fā)現(xiàn)糖尿病患者血硒含量明顯低于健康的人，而且谷光肝肽過氧化物酶的活性處于比較低的狀態(tài),。一般而言,，人體的胰島素β細胞抗氧化性能低，就會導致胰島素β細胞功能障礙,，胰島素分泌減少而造成糖代謝失調(diào)，最終引發(fā)糖尿病,。

補硒可以提高谷光肝肽過氧化物酶的活性,，增強肌體清除自由基的能力，保護胰島素β細胞結(jié)構(gòu)不受損傷,，從而保證胰臟正常功能,，能夠正常分泌胰島素，改善糖尿病患者的癥狀,。

6. 硒對胃的保護作用

世界衛(wèi)生組織調(diào)查顯示,，全球胃病發(fā)病率高達80%，并以每年17%速度遞增,。其中,，5%的胃病患者有發(fā)生癌變的可能。

缺硒是導致胃潰瘍病等胃部疾病的一個重要因素。人體內(nèi)硒水平的降低,，會造成免疫功能卻失及抗氧化能力的下降,，引起胃粘膜屏障不穩(wěn)定，黃嘌呤氧化酶在應急情況下會持續(xù)升高,，造成胃粘膜卻血性損傷,，氧自由基增多，導致胃炎,、胃潰瘍等消化系統(tǒng)病變,。

醫(yī)學研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：人體內(nèi)的硒含量越低，胃部患病的可能性越大,；淺表性胃炎患者體內(nèi)含硒量你健康人要低,；血液中含硒量低的萎縮性胃炎患者“癌變”的可能性大大增加；多數(shù)胃癌病人處于缺硒狀態(tài),。

硒是一種天然抗氧化劑,，補硒能迅速提高人體含硒酶活性，能有效抑制活性氧生成,，增強機體抗氧化功能,，清除人體代謝過程中所產(chǎn)生的自由基，阻止胃粘膜壞死,，促進粘膜的修復和潰瘍的愈合,，預防癌變。

7. 硒對視覺器官的保護作用

在地球上,，鷹的視力敏銳,，它為什么視力那么好呢。其中一個原因,，它的眼睛里硒的含量達到700多微克,，而人的眼睛只有7微克，兩者相差100倍,。硒對視覺器官的作用非常重要,。視網(wǎng)膜細胞、虹膜細胞的均含有極為豐富的硒?，F(xiàn)在孩子視力不好的特別多,，凡是視力不好的孩子，我們采用補硒的方法來治療,，一年以后近視,、遠視、斜視好轉(zhuǎn)率達到了85%,，另外糖尿病不可怕,，可怕的是并發(fā)癥——心腦血管病,、眼睛模糊等。糖尿病人通過補硒,，可以得到視力改善,。在大鼠的身上，醫(yī)學家還觀測到缺硒與白內(nèi)障有著密切的關(guān)系,，白內(nèi)障也是導致失明一個很重要的原因,。

8. 提升生育能力

硒是長久以來被畜牧產(chǎn)業(yè)認為是能夠成功使家畜繁殖的必要元素。自然流產(chǎn)也與硒缺乏有關(guān)系,，補充硒可以預防早期流產(chǎn),。研究發(fā)現(xiàn)，懷孕前三個月流產(chǎn)或是習慣性的婦女,，其血中硒含量都過低,。
    硒對于男性的生殖力也很重要。硒對男性睪丸酮生物合成,，以及健康精蟲的形成與發(fā)展是必要的,。如果體內(nèi)缺乏硒，會造成精蟲出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性的異常,，連帶導致精蟲活動力降低,，以及尾部容易斷裂，影響受孕的幾率,。精子生育力會降低,，使胚胎發(fā)育不良甚至產(chǎn)生畸形。胚胎及胎兒缺少硒,，抗自由基的能力減弱,，自身保護機制也會降低，造成胚胎發(fā)育受損,。

9. 增強男性精子動能

根據(jù)美國的研究發(fā)現(xiàn),，精子細胞里的硒含量特別高。持續(xù)性的研究則顯示,，男性所服下的硒,，有25%到40%集中在生殖器，也有許多國際知名大學研究都證實,，硒確實擁有增強精力和性機能的功效。

此外,，硒對治療哮喘,、風濕性關(guān)節(jié)炎、大骨節(jié)病,、更年期綜合癥,、不育癥都有很好的效果,。同時，硒作為帶負電荷的非金屬離子,，在人體內(nèi)可以與帶正電荷的有害重金屬,，如鉛、鎘,、汞,、砷等離子結(jié)合，形成“重金屬－硒－蛋白質(zhì)”的復合物,，把誘發(fā)癌變的有害重金屬直接排出體內(nèi),，消除重金屬的毒性，起到解毒,、排毒與抗癌的作用,。

三、無機硒與有機硒

硒在自然界中一般以“有機”與“無機”兩種型態(tài)存在,。有機硒較無機硒更容易被生物利用,，也是最佳的硒補充形式。表一給出了有機硒與無機硒的特點,。

表一 有機硒與無機硒的比較

動物組織內(nèi)的硒型態(tài)主要為硒代蛋氨酸（也稱硒甲硫胺酸）與硒半胱胺酸。硒遍布于人體各組織器官和體液中,，腎中硒濃度最高,，肝臟次之，血液中相對低些,。肌肉中的硒占人體總硒量的一半,。肌肉、腎臟,、肝臟和血液是硒的組織貯存庫,。人體硒量的不同與地區(qū)膳食硒攝入量的差異有關(guān)。血硒和發(fā)硒?？煞从丑w內(nèi)硒的營養(yǎng)狀況,。

硒代蛋氨酸于1984年首次合成，2006年其固體結(jié)構(gòu)完全確定,。

四,、硒代蛋氨酸的獲取

硒代蛋氨酸雖然是自然界中存在的一種氨基酸,，但是含量很低，不適合從天然產(chǎn)物中提取,，因此,，尋求高效的硒代蛋氨酸制備方法一直是合成化學家和生物學家的研究熱點之一。目前,，獲取硒代蛋氨酸的方法主要有兩種,，即生物發(fā)酵法和化學合成法，前者主要是以無機硒亞硒酸鈉為原料,，通過生物發(fā)酵,，將無機硒轉(zhuǎn)化為硒代蛋氨酸，該方法存在的主要問題是在發(fā)酵過程中無機硒轉(zhuǎn)化率低,，大量無機硒以廢水形式排出,，造成嚴重環(huán)境污染，同時產(chǎn)品的形態(tài),、純度不穩(wěn)定,，質(zhì)量很難得到保證；采用化學方法合成的硒代蛋氨酸性質(zhì)穩(wěn)定,，純度高,，是補充有機硒的最有效方法。

五,、目前合成硒代蛋氨酸的國內(nèi)外狀況

由于硒代蛋氨酸的合成工藝復雜和產(chǎn)率低等原因,，目前在世界上尚無工業(yè)化生產(chǎn)，僅有美國的Sigma - Aldrich公司只提供試劑級的產(chǎn)品,。

國際上最新的關(guān)于硒代蛋氨酸合成工藝是由T. Koch 和 O. Buchardt開發(fā),，即從蛋氨酸出發(fā)經(jīng)過7步反應得到目標化合物，總收率不到30％,，工藝中使用甲基鋰和三丁氧基硼等幾種高昂的化學試劑,，而且工藝中有一步在強酸性條件下使用氫溴酸鹵代，還有一步需要無水無氧條件,，對設(shè)備和操作的要求非常高,，難以實現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn),。

國內(nèi)宋連卿等也對硒代蛋氨酸的合成工藝進行了研究,，即從γ-丁內(nèi)酯出發(fā)，經(jīng)過溴化,、氨基化,、加成等5個步驟，總收率約33％,，該工藝使用較為便宜的γ-丁內(nèi)酯為起始原料,，得到的是D、L－硒代蛋氨酸混合物,，分離困難,，而且該合成路線需要在接近溴的沸點的溫度下加入劇毒的液體溴，操作難度大,，設(shè)備要求高,；

冉學光等報道了從二甲基二硒醚和4-溴-a-氨基酸為原料，合成路線雖然較為簡單,，但沒有說明4-溴-a-氨基酸的來源,，因為4-溴-a-氨基酸沒有商品化，合成4-溴-a-氨基酸的工藝同T. Koch工藝,。

六,、我們的技術(shù)

我們課題組對硒代蛋氨酸合成工藝進行了有效簡化，從基本化工原料蛋氨酸出發(fā),，經(jīng)烷基化,、脫硫水解，關(guān)環(huán),，和加成開環(huán)三步合成硒代蛋氨酸,。使用原料均有工業(yè)化生產(chǎn)，合成工藝簡便易行,，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定,、純度達到國際標準（≥98%）。該合成工藝已獲得國家發(fā)明專利,，具有完全知識產(chǎn)權(quán),。