加入WTO以后，在眾多國(guó)際性制藥公司面前,，我國(guó)的制藥企業(yè)面臨巨大的競(jìng)爭(zhēng)壓力,，由于多數(shù)西藥制藥企業(yè)與國(guó)際大企業(yè)相比規(guī)模小,、資金不足,、新藥開發(fā)能力低，希望中成藥能走向國(guó)際,，在世界醫(yī)藥市場(chǎng)占據(jù)應(yīng)有的地位。然而以西藥開發(fā)模式研究與開發(fā)中藥新藥,，已經(jīng)遇到極大困難。為使中藥新藥安全,、高效、質(zhì)量可控,、攜帶與服用方便，不僅需要技術(shù)、設(shè)備的創(chuàng)新,，更需要理念與思想的創(chuàng)新。本文擬對(duì)方劑的復(fù)雜性及其中藥新藥開發(fā)有關(guān)問(wèn)題做一探討,。
1 關(guān)于方劑復(fù)雜性
方劑的復(fù)雜性取決于組成方劑的藥物（飲片）的成分（組分）的復(fù)雜性及各成分（組分）相互關(guān)系的復(fù)雜性，也取決于方劑與人體相互關(guān)系的復(fù)雜性,，方劑作用不僅在于方劑組成本身，而且與證候有關(guān),。
1.1 方劑組成的復(fù)雜性
方劑由藥物（飲片）組成，每味藥物（飲片）的成分有數(shù)十種甚至上百種,，其間往往存在相互拮抗、相互協(xié)同等復(fù)雜關(guān)系,，因而藥物成分（組分）間的相互作用是復(fù)雜的,，藥物成分的復(fù)雜性決定了方劑組成的復(fù)雜性,。藥物通過(guò)配伍形成方劑,，君臣佐使為方劑配伍的結(jié)構(gòu)框架。單味藥物組成的方劑所占比例極小,，大多數(shù)為復(fù)方。藥味眾多的復(fù)雜方劑的君臣佐使藥可由方劑,、藥隊(duì)、藥對(duì)擔(dān)當(dāng),，而方劑、藥隊(duì)或藥對(duì)本身也存在君臣佐使的等級(jí)關(guān)系,，可見(jiàn)方劑的結(jié)構(gòu)、方劑中各藥物間的關(guān)系也是復(fù)雜的,，如黃連與吳萸的不同比例配比變化影響煎煮過(guò)程中黃連素的溶出,，川芎與丹參配伍后,，可明顯減少川芎嗪的吸收、分布與生物利用度,。
1．2 方劑行為的復(fù)雜性
方劑在人體內(nèi)的作用過(guò)程為方劑行為，藥物在人體內(nèi)的作用過(guò)程為藥物行為,，方劑（藥物）對(duì)患病的人的干預(yù)結(jié)果則為方劑（藥物）的療效,，方劑以整體干預(yù)人體發(fā)揮臨床治療作用,，藥物行為體現(xiàn)為方利的行為，方劑行為與藥物行為“似合而實(shí)離”,，如氣味配伍等就是方藥離合的實(shí)例、組成方劑的各藥物行為或療效之和不等于方劑行為或療效,，即藥物通過(guò)配伍，“既可使藥各全其性,，如能使藥各失其性”，方劑作用存在整體突現(xiàn)（非加和）性,。
實(shí)驗(yàn)研究也證實(shí)了方劑整體突現(xiàn)性。在桂技湯全方,、藥對(duì)與單味藥物對(duì)低,、高溫實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的體溫的影響研究中發(fā)現(xiàn),，桂枝,、芍藥,、炙甘草對(duì)體溫呈現(xiàn)不同程度的雙向調(diào)節(jié)，生姜單向升溫,，大棗有一定單向解熱作用。對(duì)高溫動(dòng)物,，桂枝分別配芍藥、生姜,、甘草，可拮抗或降低其解熱作用,，芍藥配伍甘草、大棗后解熱作用亦有所下降,；對(duì)低溫動(dòng)物模型，桂枝配生姜,、甘草后，升溫作用下降,，而芍藥配甘草、大棗后,，也使升溫作用下降，桂枝配芍藥只有升溫作用,，而芍藥配甘草只有解熱作用。桂枝湯全方既可使低溫動(dòng)物模型的體溫升高,，又可使發(fā)熱動(dòng)物模型的體溫下降，呈現(xiàn)對(duì)不同生理病理狀態(tài)的雙向調(diào)節(jié)作用,。
1.3 方劑行為的影響因素
組成方劑的藥物的產(chǎn)地、采集加工的差異既是導(dǎo)致藥物行為與療效差異的基礎(chǔ),，也是導(dǎo)致方劑行為與療效差異的內(nèi)部因素,，方劑的藥味加減與劑量配比的變化是導(dǎo)致方劑行為與療效變化的外部因素。但是方劑的復(fù)雜性,，使它能在一定范圍內(nèi)對(duì)抗加減變化而保持方劑行為與療效的基本穩(wěn)定（自穩(wěn)定），藥材的道地性差別并不改變方劑行為的特征,，只引起量變而不引起質(zhì)變。加減變化又使方劑中的藥物或組分重新組合（自組織）并導(dǎo)致方劑的某些行為特征變化,，從而使中醫(yī)辨證論治,，個(gè)體化診療發(fā)揮作用,。
1．4 方劑行為與機(jī)體環(huán)境
在治療疾病過(guò)程中人體是方劑這一復(fù)雜體系的大環(huán)境,，方劑的行為或療效不僅取決于方劑本身，還與機(jī)體的狀況有關(guān),，研究證實(shí)中藥或復(fù)方的雙相調(diào)節(jié)作用就與此有關(guān)。中醫(yī)臨床妊娠胎漏病并血瘀證者用活血化瘀類方藥,，不僅不會(huì)造成墜胎，還有保胎作用,，此“有故無(wú)損”即是機(jī)體狀態(tài)與方劑行為相關(guān)的例證,。
2 關(guān)于中藥新藥開發(fā)相關(guān)問(wèn)題
根據(jù)復(fù)雜系統(tǒng)的特點(diǎn)與新藥開發(fā)的目標(biāo),，中藥新藥開發(fā)可分為方劑遴選與臨床療效評(píng)價(jià)、處方改造與制劑研究,、物質(zhì)基礎(chǔ)研究與質(zhì)量控制、安全性與等效性評(píng)價(jià),、方劑的作用原理五個(gè)環(huán)節(jié)，最后形成新藥獲得管理部門批準(zhǔn)上市,。
2.1 方劑遴選與療效臨床評(píng)價(jià)
有效方劑是中藥新藥開發(fā)的源頭,，方劑療效的系統(tǒng),、科學(xué)考察為中藥新藥開發(fā)能否成功的關(guān)鍵步驟,。雖然中醫(yī)方劑的療效已為幾千年臨床所證實(shí),，有大量的人體試驗(yàn)為依據(jù)，但尚待臨床研究數(shù)據(jù)證實(shí)其療效,。在方劑遴選階段還要解決方證有限化與療效客觀再評(píng)價(jià)問(wèn)題。
2．1．1 方劑適應(yīng)證“有限化”與方劑加減
新藥適應(yīng)證應(yīng)是有限的,，明確而有限的適應(yīng)證，既有利于避免治療目的以外的作用發(fā)生,，集中方藥力量以提高療效，也能減少方劑中藥物的種類,，便于質(zhì)量控制。適應(yīng)證的有限化本質(zhì)是要使方證更加明確,。方劑加減后各藥將發(fā)生重新整合,，更好地針對(duì)目標(biāo)明確的有限適應(yīng)證,，提高臨床療效，對(duì)方劑進(jìn)行必要的加減是實(shí)現(xiàn)有限適應(yīng)證,、增強(qiáng)方證針對(duì)性，提高臨床療效的有效途徑,。
由于方劑具有復(fù)雜系統(tǒng)的特征，加減變化在一定的限度內(nèi)時(shí)方劑行為能保持相對(duì)穩(wěn)定,，超過(guò)該限度將形成新方，因此方劑的加減應(yīng)按照復(fù)雜系統(tǒng)的研究方法進(jìn)行,，充分利用專家的豐富臨床經(jīng)驗(yàn)及歷史文獻(xiàn)有關(guān)知識(shí)，以中醫(yī)藥理論為依據(jù),、并借助IT技術(shù)進(jìn)行運(yùn)算處理,，找出最佳加減方案,，獲得安全有效的中藥新藥的飲片配方。
2.1.2 方劑有限適應(yīng)證臨床療效的科學(xué)評(píng)價(jià)
傳統(tǒng)方劑或中成藥的二次開發(fā),，科學(xué)驗(yàn)證臨床療效是關(guān)鍵環(huán)節(jié)，臨床有效,、適應(yīng)證明確的方劑才有可能成功開發(fā)出符合時(shí)代需要的中藥新藥。因此需要從整體上,、在臨床環(huán)境中對(duì)待開發(fā)方劑的臨床療效進(jìn)行科學(xué)、規(guī)范,、客觀的評(píng)價(jià)，作為后續(xù)臨床與基礎(chǔ)研究的導(dǎo)向,，方劑的臨床研究也是評(píng)價(jià)方劑安全性的重要環(huán)節(jié)。
方劑臨床療效評(píng)價(jià)研究中應(yīng)注意：①病證結(jié)合,，以增加適應(yīng)證的確定性，如以某方治療氣虛證,，可能會(huì)無(wú)所適從，如果對(duì)其方證做出限制,，用于治療惡性腫瘤的肺氣虛證,，則方便于臨床病例選擇,，客觀評(píng)價(jià)療效；②選用驗(yàn)證力度強(qiáng)的臨床試驗(yàn)方案,，遵循隨機(jī)、盲法,、對(duì)照臨床三原則，并符合倫理要求；③評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)客觀可靠,，既有整體指標(biāo),、又有局部指標(biāo),，選擇恰當(dāng)?shù)氖录蚪K點(diǎn)指標(biāo),，能更好地反映方劑的療效，切忌盲目求新求奇,；④采用與傳統(tǒng)相似或相同的給藥途徑與劑型。
2．2 處方改造與制劑研究
為保持母方的應(yīng)有療效,，減少服用量，改變粗大黑的形象,，開發(fā)出符合時(shí)代需要的新型中藥，要精心進(jìn)行成分（組分）取舍,，使經(jīng)過(guò)成分（組分）調(diào)整的新藥仍能保持母方的整體行為（療效）相對(duì)穩(wěn)定甚至有所提高，同時(shí)又達(dá)到減小劑量,、改善外觀、減毒的目的,；此外為提高方劑針對(duì)特定方證的臨床療效．應(yīng)綜合考慮藥理實(shí)驗(yàn)和臨床研究結(jié)果，有針對(duì)性地對(duì)成分（組分）做出調(diào)整,，使方劑中成分（組分）通過(guò)重新整合，某些方面的作用得到加強(qiáng),，而其他方面則弱化,。如在精制血府逐瘀膠囊與血府逐瘀原方膠囊治療冠心病心絞痛的研究中發(fā)現(xiàn),，精制方優(yōu)于原方，但在治療其他血瘀證方面的療效可能不如原方,。保留成分應(yīng)與傳統(tǒng)加工（如水煎劑、丸劑）制劑的成分群為進(jìn)行比較,，不能以原植物中成分（組分）含量的大小作為成分主次的唯一決定依據(jù),，重視微量成分（組分）或色譜圖上小峰或微小峰所代表的成分（組分）的意義,。
2.3 物質(zhì)基礎(chǔ)研究與質(zhì)量控制
中藥新藥的質(zhì)量控制要以物質(zhì)基礎(chǔ)研究為前提。方劑物質(zhì)基礎(chǔ)研究需從方劑的整體出發(fā),，通過(guò)現(xiàn)有的色譜與質(zhì)譜等技術(shù)，引進(jìn)信號(hào)疊加,、濾波、數(shù)字減影（DSA）等信息處理的思路,，運(yùn)用人工智能（AI）等技術(shù)，研究由不同產(chǎn)地,、不同采集時(shí)間,、但按照傳統(tǒng)應(yīng)用有效的加工方法制備的藥物（方劑）的整體物質(zhì)色譜圖與質(zhì)譜圖特征,，以此構(gòu)成標(biāo)準(zhǔn)圖譜，對(duì)為適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)需要進(jìn)行的工藝變化進(jìn)行色譜圖與質(zhì)譜圖的比較,，確定制劑工藝的合理性。選取特征峰進(jìn)行化學(xué)分離與鑒定,，以此為標(biāo)識(shí)，結(jié)合圖譜進(jìn)行質(zhì)量控制,，可以剔除干擾信息,，最大限度的保留有用信息,，縮小研究范圍，既對(duì)制劑進(jìn)行改造,，也為質(zhì)量控制提供指標(biāo)。在進(jìn)行質(zhì)量控制研究時(shí),，既要關(guān)注主要峰的面積與保留時(shí)間等指標(biāo)，也要考慮到微小峰的保留時(shí)間、峰面積等指標(biāo),。
2.4 安全性與等效性臨床評(píng)價(jià)
作為從方劑出發(fā)研制的中藥新藥，制劑改造后,，其成分（組分）必然和母方有所區(qū)別，在制劑質(zhì)量達(dá)到穩(wěn)定可控,，動(dòng)物急,、慢性毒理實(shí)驗(yàn)證實(shí)其安全性后,，還需要回到臨床進(jìn)一步考察成分（組分）差異所導(dǎo)致新藥有效性,、安全性的變化，并通過(guò)臨床安全性評(píng)價(jià)與等效性評(píng)價(jià)研究,，考察新藥的開發(fā)價(jià)值。新藥至少應(yīng)與母方等效或優(yōu)于母方療效并且安全,。
等效性與安全性臨床評(píng)價(jià)時(shí)需注意：①人體是有機(jī)的整體，方劑治療疾病是以整體對(duì)人體系統(tǒng)進(jìn)行干預(yù),，只考察部分器官系統(tǒng)的指標(biāo)變化作為方劑（新藥）療效評(píng)價(jià)的指標(biāo),，往往難以反映方劑的整體療效,，因此等效性評(píng)價(jià)需要能反映整體療效的指標(biāo)如證候指標(biāo),、事件終點(diǎn)指標(biāo)等；②重點(diǎn)研究“輸入?yún)⒘?#8221;（試驗(yàn)新藥）與“輸出參量”（臨床療效與不良反應(yīng)）2 個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié),，在不打開黑箱的前提下研究中藥新藥的臨床療效；③重視臨床研究的醫(yī)理設(shè)計(jì),，使試驗(yàn)方案與研究所選的觀察指標(biāo)科學(xué)合理、切實(shí)可行,，能從整體反映新藥與母方的等效性關(guān)系，以及新藥的安全性；④注重臨床研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì),，保證有足夠的樣本,，并嚴(yán)格按照GCP的原則進(jìn)行。
2．5 中藥新藥的作用原理研究
經(jīng)過(guò)臨床等效性試驗(yàn)與安全性再評(píng)價(jià)后,，如果被證明是安全、等（有）效或高效,，則可進(jìn)行一定的藥效學(xué)研究，以闡述其作用機(jī)理,。既提高中藥新藥技術(shù)含量，也可促進(jìn)中藥新藥走向世界,。但是對(duì)中藥藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)研究不能套用西藥開發(fā)研究的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn),，而是要結(jié)合當(dāng)前現(xiàn)實(shí)技術(shù)條件與中藥新藥臨床研究結(jié)果進(jìn)行,。
進(jìn)行藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)性研究中需注意：①以臨床研究結(jié)果作為選取實(shí)驗(yàn)性藥效學(xué)研究觀察指標(biāo)的線索,，通過(guò)合理的醫(yī)理設(shè)計(jì)，選擇適當(dāng)?shù)闹笜?biāo)來(lái)研究新藥藥效學(xué),；③重視收集藥物進(jìn)入機(jī)體后全過(guò)程中相關(guān)系統(tǒng)、器官與組織有關(guān)指標(biāo)參數(shù)的變化,，既要考察藥效,，又要研究毒性,，實(shí)質(zhì)也就是全面研究方劑行為；③重點(diǎn)抓住“輸入”與“輸出”參量,，在不打開黑箱的前提下，確定方劑的藥理作用,，盡可能建立方劑成分（組分）與效應(yīng)的聯(lián)系,；④按先整體模型、后器官組織模型順序進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究,；給藥方式應(yīng)與臨床用藥相似，進(jìn)行細(xì)胞,、分子水平的藥效學(xué)研究時(shí)，所用成分（組分）應(yīng)是在整體用藥時(shí)可到達(dá)細(xì)胞與分子部位,，否則藥效研究成果就難以科學(xué)闡釋機(jī)理,，并推論到臨床,，指導(dǎo)用藥。
3 關(guān)于中藥新藥開發(fā)模式
中藥新藥應(yīng)達(dá)到安全有效,，質(zhì)量可控，攜帶方便,，作用（適應(yīng)證）明確,，機(jī)理大致清楚。中藥新藥來(lái)源于方劑,，方劑具有復(fù)雜系統(tǒng)的復(fù)雜性、整體性,、非加和性,、自穩(wěn)定,、自組織等特征，因此方劑作為研究對(duì)象是非線性的,，源于方劑的中藥新藥研究，似應(yīng)吸收復(fù)雜性科學(xué)-非線性科學(xué)研究成果,，改變西藥開發(fā)模式中不適合于中藥新藥開發(fā)的思維方式，從整體出發(fā),，以臨床為基礎(chǔ),，將其他領(lǐng)域中復(fù)雜體系研究的成功經(jīng)驗(yàn)與方法技術(shù)應(yīng)用于中藥新藥的開發(fā)，從而提升中藥新藥開發(fā)的水平,，提高新藥臨床療效與科技含量。
以西藥開發(fā)模式進(jìn)行中藥新藥開發(fā),，強(qiáng)調(diào)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的先導(dǎo)性作用，單體化合物與復(fù)雜體系的區(qū)別常易被忽略,，并過(guò)分倚重動(dòng)物實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)研究成果,，從而影響到對(duì)新藥母方的先期臨床療效評(píng)價(jià),，及新藥與母方臨床療效差異的比較，新藥開發(fā)有一定的盲目性,，也不能克服實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型療效與臨床療效存在的差異，導(dǎo)致新藥動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有效,、臨床療效有限的兩難局面；此外,，新藥成分的取舍缺乏有力的科學(xué)依據(jù),，導(dǎo)致可能必要藥物成分（組分）的丟失,；不以人體臨床試驗(yàn)結(jié)果為線索的藥效與作用機(jī)理研究，也有一定的盲目性,，有可能導(dǎo)致新藥發(fā)揮作用的關(guān)鍵環(huán)節(jié)與機(jī)理被忽略,。
整體觀、辨證論治是中醫(yī)的特色與精華,，我們認(rèn)為中藥新藥開發(fā)要在中醫(yī)理論指導(dǎo)下,，從整體入手，以有效方劑為出發(fā)點(diǎn),，突出安全有效,、穩(wěn)定可控這一目標(biāo)，重視安全性與療效的臨床評(píng)價(jià),，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床人體研究相互補(bǔ)充,，突出臨床研究在新藥開發(fā)過(guò)程中的作用，充分考慮方劑的復(fù)雜性,，運(yùn)用復(fù)雜性科學(xué)的指導(dǎo)思想與研究方法,，減少藥物成分（組分）取舍與調(diào)整的盲目性,，有利于在制劑過(guò)程中客觀科學(xué)地保留必要成分（組分），又改善新藥的外觀,；重視臨床評(píng)價(jià),，使中藥新藥的療效更為可靠，減少盲目開發(fā),；重視藥物安全性評(píng)價(jià),，新藥的安全較有保證，并避免不良反應(yīng)的滯后發(fā)現(xiàn),；以人體臨床研究結(jié)果為藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)研究指標(biāo)體系的線索,，使新藥作用機(jī)理研究中觀察指標(biāo)的選擇更趨于合理。
總之,，以復(fù)雜性科學(xué)指導(dǎo)中藥新藥開發(fā),，是與中醫(yī)藥學(xué)重視整體的學(xué)科要求相適應(yīng)，可以克服當(dāng)前以西藥開發(fā)模式來(lái)研制中藥新藥中存在的不足,，有利于開發(fā)出療效可靠,、安全可控、符合時(shí)代潮流及防病治病需要的中藥新藥,。迪特里希·德?tīng)柤{在《失敗的邏輯》里反復(fù)強(qiáng)調(diào)：“世界上一切事物都是相互關(guān)聯(lián)的,，用簡(jiǎn)單的因果關(guān)系、線性思維的方法解決復(fù)雜系統(tǒng)的問(wèn)題會(huì)導(dǎo)致災(zāi)難性的后果,。”中藥新藥的開發(fā)若能運(yùn)用復(fù)雜系統(tǒng)思維及方法,，或許可以避免因追求簡(jiǎn)單清楚而導(dǎo)致的不利結(jié)果，開發(fā)出適應(yīng)臨床治療的新藥,。 |
