糖尿病及治療藥物的現(xiàn)狀與研究進展

    隨著社會經(jīng)濟的高速發(fā)展,、生活水平的逐步提高,、生活模式的現(xiàn)代化和人均壽命的不斷延長，世界各國糖尿病的發(fā)病率也隨之逐步升高,，其慢性并發(fā)癥給患者帶來終身殘疾,，嚴重者甚至死亡。因此積極預(yù)防糖尿病和延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展,，已經(jīng)成為全球突出性的醫(yī)學(xué)問題,。本文就糖尿病的定義和分類、發(fā)病機制與治療進展,、主要臨床應(yīng)用的糖尿病藥物作一闡述,。

【關(guān)鍵詞】  糖尿病,；胰島素,； 治療現(xiàn)狀； 糖尿病藥物,； 分類,； 應(yīng)用

【Abstract】  With the rapid socio-economic development,improvement of living standards,modern way of life and the average life expectancy has been increasing,whether in developed or developing countries. The incidence of diabetes has also gradually increased its chronic complications brought life to patients with disabilities,serious or even death. Therefore actively prevent diabetes and diabetes complications delayed the development,has become a pressing global prominence of medical problems. Diabetes is on the definition and classification,pathogenesis and treatment progress,the main clinical application for a diabetes drug elaborate.

    【Key words】  diabetes; insulin; treatment status; diabetes drug; categories; application

    1  糖尿病的現(xiàn)狀及其研究進展

    1．1  糖尿病的定義  糖尿病（Diabetes Mellitus,DM）是一種常見的內(nèi)分泌疾病,，是因為胰島素（Insulin）絕對或相對不足或靶細胞對胰島素敏感性降低引起以糖代謝紊亂為主,，繼發(fā)脂肪、水,、電解質(zhì)代謝障礙［1］,。糖尿病分為胰島素依賴型糖尿病（IDDM 又稱1型）和非胰島素依賴型糖尿?。?NIDDM又稱2型）,。

    1．2  糖尿病的現(xiàn)狀  我國糖尿病及其發(fā)病的現(xiàn)狀凸顯為高患病率，低知曉率,。2001年中華醫(yī)學(xué)糖尿病分會組織對糖尿病并發(fā)癥狀況進行了回顧性分析,，結(jié)果顯示合并高血壓、心血管病、眼及腎病者約占1/3,，神經(jīng)病變占半數(shù)以上,。

    2004年數(shù)據(jù)表明，全球約64%的2型糖尿病的患者未達到美國糖尿病協(xié)會建議的7%,。目前糖尿病低達標率更是全球性的突出問題,。下面筆者將分別介紹1型和2型糖尿病發(fā)病機制和最新治療進展。

    1．3  糖尿病的研究進展  1型糖尿病是一種自身免疫性疾病,，在多種因素共同作用下,，機體對胰島素多種抗原成分免疫欠耐受，最終導(dǎo)致了胰島素的絕對缺乏,。目前1型糖尿病的主要治療手段是終生注射胰島素來控制血糖水平,。近幾年對1型糖尿病的治療手段取得了許多新的突破，如異種移植,、新型胰島素及藥物治療,、1型糖尿病疫苗、基因免疫治療以及致病基因的破譯等方面的研究為1型糖尿病提供了新的思路和方法［2］,。

    2型糖尿病是指尚有一定程度胰島素分泌的糖尿病，但其程度可從顯著的胰島素抵抗伴隨胰島素不足,，到胰島素分泌不足伴有胰島素抵抗［3］,。這是我們平時最常見的糖尿病類型，一般為后天因素造成,。它可以導(dǎo)致眼睛,、足、腎臟,、心臟,、神經(jīng)系統(tǒng)、血管系統(tǒng)等多臟器和系統(tǒng)發(fā)生病變,。隨著對糖尿病研究的深入,，使糖尿病防治從單純降糖轉(zhuǎn)向改善胰島素抵抗，從而能夠綜合防治危險因素,，降低糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生率及與其相關(guān)的猝死率,，提高患者生存質(zhì)量。目前使用針對胰島素抵抗和保護胰腺β細胞功能的降糖藥物已成為控制2型糖尿病新策略的共識［4］,。

　　2  糖尿病治療藥物的現(xiàn)狀及其研究進展

    糖尿病目前還沒有一種有效的藥物或手段能治愈,，只能控制血糖達到一定的范圍從而降低并延緩并發(fā)癥的發(fā)生。目前降血糖的藥物種類還是很多的,，以下將把常見糖尿病藥物應(yīng)用現(xiàn)狀及研究進展做一綜述,。

    2．1  胰島素、胰島素類似物及胰島素受體激動劑

    2.1.1  胰島素（Insulin）  胰島素按其來源可分為動物胰島素,、半合成人胰島素及重組人胰島素三類,。動物胰島素大多用豬或牛的胰腺提取,，而基因重組人胰島素是由DNA基因重組技術(shù)制造的，安全性更高,。

    胰島素目前為注射方式給藥,，其發(fā)展方向是重組人胰島素取代動物胰島素，非注射型精確釋藥人胰島素替代注射型胰島素,。

    2.1.2  胰島素類似物（Comparison of Insulin）  常用的胰島素類似物有三種：一是賴脯胰島素（Lispro）,，二是門冬胰島素（Aspart），三是甘精胰島素（Insulin glargine）,。

    2．2  胰島素促泌劑

    2.2.1  磺脲類（Sulfonylurea）  此類藥物主要作用于胰腺β細胞膜上的磺脲受體（SUR）,，從而促進β細胞釋放胰島素，在高糖時此效應(yīng)被放大,。

    磺脲類藥物有第一代和第二代之分,，現(xiàn)已發(fā)展到第三代。第一代藥物代表藥物有甲苯磺丁脲（Tolbutamide,，D一860）等,；第二代藥物有格列吡嗪（Glipizide）、格列齊特（Gliclazide）,、格列喹酮（Gliquidone）,。第二代同第一代比，使用劑量較小,，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低,，已逐漸取代第一代。第三代藥物為格列美脲（Glimepiride）,，其也是適用于單藥治療及與胰島素聯(lián)合使用的唯一的磺酰脲類藥物,。

    2.2.2  氯茴苯酸類（Megliginides）  這類藥物作用機制是通過與胰腺β細胞膜上特異性受體結(jié)合，使胰腺β細胞去極化,，從而誘發(fā)胰島素分泌,。此類藥物長期應(yīng)用有保護胰腺β細胞的功能。臨床上應(yīng)用的有瑞格列奈（repaglinide）和那格列奈（nateglinide）,。有人稱這類藥為血糖依賴型胰島素促泌劑［5］,。

    2.3  胰島素增敏劑（Insulin,sensitizer）  基于過氧化物酶體增殖激活受體（peroxisomeproliferator-activated receptor,PPAR）的藥物。PPAR是核受體超家族成員,，在控制脂肪的貯藏和分解代謝方面起著重要的作用,，PPAR 存在3種亞型，即PPARα,，PPARβ和PPARγ,。該類藥物主要有：

    （1）噻唑烷二酮類（Thiazolid；nedione，TZD）,。這類藥物是PPARγ特異性高親和力配體,，通過提高骨骼肌和脂肪細胞對葡萄糖吸收和降低肝糖的輸出來提高細胞對胰島素的敏感性，改善胰島素的抵抗狀態(tài),。主要藥物有羅格列酮（rosiglitazone）,、吡格列酮（Pioglitazone）。但此類藥物存在嚴重的不良反應(yīng),，可能加重心力衰竭患者的病情,，導(dǎo)致體重增加、水腫,。所以尋找具有提高胰島素敏感性和降血脂雙重作用的藥物成為開發(fā)方向,。KRP-297就是這樣的一種藥物，目前已進入Ⅱ期臨床,。

    （2）非噻唑烷二酮類（Nonthiazolidinedione）,。除了開發(fā)TZD類化合物外，還合成了許多不含TZD藥效團的藥物,，而與PPARα有較強的親和力的化合物,。GW1929是一種有潛力的藥物，它在動物實驗中作用顯著,。此外還有Muraglitazar（BMS-29858）,，Na eglitazar也很不錯［6］。

    2．4  減少糖來源的藥物

    2.4.1  α-糖苷酶抑制劑（α-glucosidase Inhibitor）  此類藥物主要是抑制小腸刷狀緣葡萄糖苷酶活性,，使食物中的糖不易吸收，故可降低餐后血糖,。目前主要藥物有阿卡波糖（Acarbosee）,、伏格列波糖（Voglibose）。

    2.4.2  雙胍類（Biguanide）  此類藥物作用機制未完全明了,。目前大多數(shù)人認為主要是抑制腸壁細胞吸收葡萄糖,、抑制糖原異生，促進周圍組織分解糖,，增加靶細胞對胰島素的敏感性,，并不刺激β細胞分泌，對正常人不降低血糖,。臨床上以二甲雙胍應(yīng)用最為廣泛,，是肥胖型糖尿病患者首選藥。

    2．5  其他

    2.5.1  二肽基肽酶Ⅳ（Dipeptidyl peptedase IV,，DPP-IV）  抑制劑抑制DPP-IV的活性,，可以保持腸促胰島素不被降解，刺激胰腺β細胞再生。在研究的有NVP-DPP728,，有可能成為未來的新藥［7］,。

    2.5.2  胰升糖素抑制劑（Insulin antagonist inhibitor）  其主要是與胰升糖素競爭受體，具有明顯的降糖作用,。目前仍在研究中,。

    2．6  糖尿病并發(fā)癥治療藥物  據(jù)統(tǒng)計，一半以上的糖尿病患者并發(fā)神經(jīng)疾病,，其中每年有1.2%可能發(fā)展到失明［8］,。30%～40%的1型糖尿病患者和15%～20%的2型糖尿病患者并發(fā)糖尿病腎病（Diabeticnephropathy,，DN）,，DN的3年生存率僅為53%。鑒于糖尿病并發(fā)癥的巨大危害,，尋找治療糖尿病并發(fā)癥的藥物成為研究的熱點,。

    2.6.1  醛糖還原酶抑制劑（aldose reduetase inhibitor，ARI）  這類藥物通過抑制醛糖還原酶活性,，恢復(fù)神經(jīng)傳導(dǎo)速度,，防止視網(wǎng)膜病變，減輕腎負擔,，從而治療糖尿病并發(fā)癥,。目前報道已有100余種體外活性的ARI，按結(jié)構(gòu)主要有羧酸類和海因類,。羧酸類藥物主要有依帕司他（Epalrestat）,、唑泊司他（Zopolrestat）；海因類有甲索比尼爾（Methosorbinil）,。

    2.6.2  蛋白激酶（PKC）抑制劑（PKC Inhibitor）  PKC抑制劑可以減弱高糖誘導(dǎo)的血管通透性因子mRNA的表達增加,。燈盞花素是一有效PKC抑制劑，對糖尿病微血管病變有一定的改善作用,。

    2.6.3  血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（ARB）  這是抗高血壓藥,，但近年來有研究表明，它們在降低血壓的同時,，還有降低血糖,、改善糖耐量，并有著明顯的腎臟保護作用,。

    2.6.4  羥甲基戊二酰CoA 還原酶抑制劑（HMG-CoA Reductase Inhibitors,，HRI）  這類藥物主要用于降脂，臨床研究表明它對糖尿病腎病的保護作用,，除了降低血脂的直接作用外,，還可改善腎血流動力學(xué)異常,。目前臨床主要有他汀類藥物，如辛伐他汀等,。

    2.6.5  抗氧劑  大量研究顯示：氧化應(yīng)激反應(yīng)是糖尿病并發(fā)癥的重要因素之一,。臨床上常用的抗氧劑有：普羅布考,，N-乙酰半胱氨酸等,。長期應(yīng)用可延緩糖尿病并發(fā)癥的進程,，用于糖尿病并發(fā)癥的治療［9］。

　　3  結(jié)語

    總之,，糖尿病的治療是一個長期艱難的過程,，隨著人們對糖尿病研究的深入，將會發(fā)現(xiàn)更多,、更有效,、更安全的藥物。

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