講稿

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1 各位同道,，大家好,，感謝紫竹藥業(yè)給我們提供一個機會，跟大家一起探討一下子宮內膜異位癥的幾個重點問題,，因為子宮內膜癥本身紛繁復雜,，我們只是擇其重點，今天探討的主要問題可能和藥物治療相關問題會多一些,，其他的問題在以后的講課中盡量給大家做以說明,。

2 子宮內膜異位癥象大家知道的那樣,，它是指子宮內膜超出子宮腔范圍的外在性生長，但是近些年對于這個概念是乎有所修正,，認為必須有反復周期性出血,，引起病理進展，并出現癥狀,。這樣才能列為子宮內膜異位癥這樣一種疾病,。

3 總體來說，子宮內膜異位病到現在為止,，從發(fā)現百余年以來,，人們對它有很多不明白的地方，其中最主要的是對確切的發(fā)病機制仍然不太清楚,，對于它引起的疼痛等等這些問題,，不能以很完整、很周密的解釋,，所以在它的治療上也存在一些困難,。

4 這個疾病的特點象大家所知道的那樣，是良性疾病具有惡性,，再有一個是現在發(fā)現它和不孕癥關系非常密切,，后面還有詳細的述訴，如果我們還是對它的病因還不清楚的話,，那么想達到一個徹底的治愈或者是叫做從根本上治愈恐怕還不可能,。

5 在內膜異位癥來說，它由于能夠引起盆腔疼痛,、能夠引起育齡婦女的不孕等等問題,，那么能逐漸地在婦產科界引起重視。另外一個引起重視的主要原因,，它是一個常見病?，F在發(fā)現CPC這種病人，里面大概71%是子宮內膜異位癥,。在正常育齡婦女的人群里恐怕能達到10%以上有內膜異位癥的發(fā)生,。

6 近些年不但在國外，在國內也每年幾乎是都有一些關于內膜異位癥的研討會在開展,，比較有權威性的是全國性內膜異位癥的研討會,，最近一次是在海南召 開，提出最重要的理論依據是在位內膜決定論,，郎教授有詳細的論述,。

7 現在病理科與臨床相結合，我們來給子宮內膜異位癥定幾種類型，它和臨床的治療相關,，一種是腹膜型：白,、紅、紫色病變,，腹膜的缺失等等,；卵巢型：淺表病灶、異位囊腫,；陰道直腸隔深部結節(jié)型,，現在越來越引起人們的重視；其他部位子宮內膜異位癥也被人們所逐漸的研究發(fā)現,。

8 下面幾張圖我們快速瀏覽一下,，象這張圖幾種內膜異位癥幾乎都有。

9 這張圖我們看到有腹膜的缺損,，有腹膜的內膜異位癥,。

10 這是卵巢增大，也是粘連,。

11 這張腹膜缺損就更明顯了,。

12 關于子宮內膜異位癥的診斷，既往是通過病狀,、體征,、B超（強調陰道B超）這些來檢查，那么最近這些年有兩個最突出的進步,，一個是腹腔鏡的檢查,，它是一個比較有權威性、全面的檢測手段,。還有就是子宮內膜相關的免疫復合物的測定,，如CA125、抗子宮內膜抗體等等,。

13 這里我們強調兩項,，血清CA125和抗子宮內膜抗體（EMAB）測定。

14 CA125原來是卵巢上皮性腫瘤一種標記物被人們所發(fā)現,、所開發(fā),，現在發(fā)現它實際上在子宮內膜異位癥也有較高的值，一般在200u/ml左右,，有一定的身高比例,，一般的子宮內膜異位癥根據不同的類型，總體來說有60%以上人有CA125增高,，需要進一步強度的是,，由于腫瘤標記物CA125它是上皮性卵巢腫瘤一個相對比較刻意的標記物，所以與子宮內膜異位癥往往有重疊,，這樣我們需要在臨床上應予重視,，予仔細鑒別。

15 抗子宮內膜抗體近幾年來應用比較多一點,，有條件的單位都在做,，認為它的特異性比較高，它的滴度和它的期別有相關性,，這樣對于它的診斷,、觀察它的療效都有幫助。

16 雌,、孕激素受體在實驗室里面已經研究了很多,，但是用于臨床上似乎有它的局限性，比方說你取它的病灶,，所做的受體,，恐怕還不如比病理直接診斷更好一些。

17 下面我將就這幾個方面給大家簡述一下子宮內膜異位癥的相關內容,，這些可能大家的別的講座中看到過,，這里邊我還是想強調，恐怕我要在治療方面講得更詳細一些,，其它的我是基本一帶而過,。

18 發(fā)病機制的研究

19 發(fā)病機制的研究里面，關于病因學,，大家知道有經血逆流,、組織化生、血液及淋巴轉移等病因外,，但是現在我們還是認為經血逆流是一個主要病因學的主流學說,。

20 從這張圖表里我們就可以確切的看到，月經做為一個盆腔的“入侵者”,，那么它有入侵盆腔以后或許會形成為子宮內膜異位癥,，但是子宮內膜異位位產生在這些癥狀和它的一些病變都是宿主的一個反應，這就是這兩者之間的關系,。

21 子宮從免疫的角度看,，它包括子宮內膜，它是人體自身的組織,，它可能獲得免疫的一種脫失狀態(tài),，但是當它離開固有的位置進入到特殊的地方，比如說腹腔,、卵巢,，那么它還是成為免疫的進攻的對象,。

22 目前認為子宮內膜異位癥是多因素形成的疾病，郎景和教授對些有詳細的論述,，我這里就不再說了,。

23 關于遺傳性疾病的證據，我們看下面給我們提出了很多依據,，其中最有趣的是孿生姐妹,，如果單卵雙胎得子宮內膜異位癥相關性兩者可以達到75%，雙卵雙胎就極低,，和正常人群一樣,，由此可能證明它的遺傳性的相關性。

24 免疫性疾?。簾o論是從體液免疫還是細胞免疫來看,，經過現在的研究認為，上面這些體液免疫的物質,，都在子宮內膜異位癥局部或者是影響到全身,，這些物質都有變化，后面的細胞免疫里面,，巨噬細胞,、T細胞、單核細胞系統(tǒng),、NK細胞系統(tǒng)等等都有些被激活的表現,。

25 關于細胞因子，現在基礎上研究得越來越多,，其中,，象血管內皮生長因子、基礎脂蛋白等等這些的測定,，都和腫瘤相關性這些東西,，和子宮內膜異位癥都有關系。

26 關于經血逆流學說,，以前在簡單的推論下認為這肯定是相關性的,，但是現在我們要提出一個新問題，就是下面這三個問號,，既然80－90%的育齡婦女都有經血逆流,，可是發(fā)病率僅為10－15%，這是為什么,？換個角度來說,，是什么來決定這些發(fā)病的病人的逆流的經血能夠造成子宮內膜異位癥呢？

27 所以,，現在認為,，種植須要4個條件,，1.子宮內膜的碎片必須通過輸卵管進入盆腔，2.這些內膜的碎片必須是活的,，3,、光活的還不行，還要有種植的能力,。4.由于現在發(fā)現,，盆腔內的分布,，脫落細胞和它的種植是一致的,。所以我們來推斷種植的條件。

28 脫落的內膜細胞必須通過三道防線,，1.它在腹水中或都叫做腹腔液中,，它不能夠被殺滅或滅活。2.它還要躲過腹腔內的吞噬細胞和自然殺傷細胞,。3.即使達到了腹腔細胞的周圍,，細胞外的基質對它依然會有影響。

29 種植主要通過以下三個步驟,，目前認為是這樣,，1.粘附力：它可以通過細胞間的一些粘附因子來先附著在局部，2.它要侵襲進去,，也就是扎下根,，3.扎下根以后還不行，它要繼續(xù)存活,，所以還要有血管的生成,。后邊這些因子都是我們現在研究的結果，由此來證明這三個主要步驟,。

30 下面將是我們一個重點的講解的部分,，就是在治療方面的原則和一些評價，有些原則因為有很多的證據來支持它,，我在這里沒有那么多時間來講解,，希望大家跟著我聽一下就行

31 這28字方針是比較有名的，郎大夫在主持子宮內膜異位癥的會議上總結出來,，希望大家能記?。嚎s減和去除病灶，減輕和控制疼痛,，治療和促進生育,，預防和減少復發(fā)。

32 這里邊我們提出在現階段的所謂的最好的治療,，并不是說以后我們一直這樣認為,，而是目前我們的研究水平是這樣來看待這一個問題,，1.腹腔鏡是最好的治療。2.卵巢抑制是最后的治療,。3.“三階段”治療是最好的治療,。這三階段治療后面我要講一下，這是在外國引進的一個概念,，是不是適合中國的國情,，還需要經過實踐的論證。4.妊娠是最好的治療,。5.助孕持術是最好的治療,。后兩個顯然是和不孕癥相關的。

33 “三階段”治療是德國人1998年提出來的,，認為要先做手術,，手術的目的有兩個，一個是盡量去除大的病灶,。第二個是做為一個臨床分期,。我們搞清楚病變到底到了什么程度。然后手術以后再給藥物治療,，藥物治療可以有各種各樣的方案,，總之都是卵巢功能抑制的一些方案。藥物治療以后還希望有第三步,，用腹腔鏡對你的治療效果進行評估,。這樣的話，為你后續(xù)要不要再治療,，要多長時間觀察一下,，來做為一個依據。

34 我們既然要治療子宮內膜異位癥,，那就一定要有原則,，我們想要達到什么目的，除了我們前面的16字方針以外,，我們下面稍微詳細地講一下,，首先第一個，我們明確診斷是非常重要的,，盲目治療是不可取的,，曾經有過一種叫實驗性治療的方法，現在認為弊遠遠大于利的,。第二個,，切除、減滅病灶,，這是我們要達到的目的,，同時還有兩附帶的目的,，要減少術后的粘連和減少卵巢的損傷，這目的是不言而寓的,。第三個,，我們要盡量讓我們的手術對于她以后的妊娠有幫助。第四個,，手術做得干凈,，癥狀就會減輕，就會減少復發(fā)的可能,。

35 藥物治療的必要性,。這是我們今天要強調的，理由是什么呢,？第一個,，手術治療只能去除或縮小病灶,，再有你肉眼不能判斷的部位的內膜異位癥,，或者不能判斷的不能診斷出來的小的內膜異位病灶或者叫微小內膜異位灶，是不能發(fā)現的,，要靠藥物來抑制病情,。再有一個，手術治療,，治標不治本,，它只是改變內膜異位灶已經形成的病灶，但并不能改變內膜異位灶的病理生理基礎,。手術治療對于病人來說是一個負擔,，對于越多次的手術，病人的負擔越重,，不論從心理,、生理，還是從經濟負擔上都是同樣的,，所以藥物治療是非常非常必要的一個存在價值,。

36 治療方法的選擇，有下面幾種方式,，我們可能回頭要對它進行一些評價,，可以有期待療法，我們觀察,；可以有中藥及對癥治療,；可以有激素類藥物治；另外手術＋激素類藥物治療,；或者先用藥再手術,。這里面我們提出來并不是我們推踐的方法,，象期待治療現在已經被否定了，我們提出來只是做為一個討論內容,。

37 既然手術治療是我們的一個主要手段,，我們在這是論述腹腔鏡手術將是手術治療里我們首選的手術方式。

38 象我們知道的那樣,，手術是首先進行的必要的方式,。因為它包含著診斷。

39 子宮內膜異位癥的手術治療,，大概分保守性手術,、半根治性手術和根治性手術，實際這個名稱并不確切,，我們只是借鑒過來,，來描述一下我們的手術范圍。保守性手術除了切除病灶外,，它會保留任何一個有用的器官,，到根治性手術，就要把全子宮及雙附件切除,，以及所能看到的所有病灶,。后面是它的適應癥，這我不用講大家都知道,。我們看看有趣的是后面有有效率,，我們發(fā)現保守性手術和半根治性手術還有根治性手術，它的有效率幾乎沒有顯著性差異,，都是在80－95%之間,。但是，最后一條,，從復發(fā)率來看,，就有本質性的區(qū)別了。如果你做保守性手術,，將有一半的病人可能要復發(fā),，做根治性手術就只有非常少的，1%的病人復發(fā),，而且這個還是和HRT有關,，就是和激素替代治療有關。

40 從上個世紀的五十年代以后,，對于子宮內膜異位癥的治療逐漸地被人們所重視,，它的藥物治療也隨之發(fā)展起來，這里邊它有一個歷程，幾乎是十年左右就會有一個新的治療方法出現,。從最早的雄激素,，后來的假孕治療，到后來的假絕經治療,，以及最后的GnRH a,，這樣一個發(fā)展過程。從這個過程也看到人們對這個疾病的認識逐漸的發(fā)展和藥物科技的發(fā)展的一個歷程,。

41 下面我們將探討各種藥物治療它的利弊,、適應癥和藥物經濟效益值。首先我們說避孕藥,，如果孕激素＋雌激素,，這是我們常知道的避孕藥的基本原理。它能夠起到什么作用呢,？我們想這里邊主要是這樣的,，服用避孕藥它可以改善癥狀，因為它可以抑制排卵,。所以也可以使子宮內膜有蛻膜化的傾向,，那它的萎縮、吸收功能會比較弱一些,。所以它只是對輕度病變的,、沒有生育要求的病人適用,。詳細的用法大家都非常熟,，我們就不說了。從療效上來看,，我們客觀查的體征幾乎沒有變化,，但是它的癥狀的緩解率還是比較高的。副作用是一樣的,，和我們平時吃避孕藥都是一樣的,，沒有什么特別要求。

42 長效的避孕藥醋酸甲羥孕酮,，商品名我們不提,，它的用法一般量是比較大的，從月經第1天開始用藥,，300mg這樣來給藥,，一直給到6個月。副作用呢,，既然是孕激素,，它就沒有雄激素那些問題，但是同樣存在著肝臟損害,，比如說有些文獻報道,，它有4%肝功能的升高,。別外單純的孕激素，它會產生一個所謂孕激素受體衰竭的作用,，所以到后來就會產生突破性出血,，這是非常明顯的。它的療效,，在這里我們引入了停藥以后的懷孕率的概念,。它對懷孕率是有幫助的，它可以提高懷孕率,。另外它的癥狀的緩解率還是比較高的,。但同樣我們要看到，單是孕激素治療它停藥后的復發(fā)率也是非常的高,。

43 米非司酮,，Ru486這種藥它實際上是一種孕激素受體的拮抗劑，現在研究得越多,，人們認為它好象也不能完全地競爭掉孕激素受體,，它是按照一定的比例來競爭孕激素受體?？傊?，小劑量的米非司酮在我們國內用于治療子宮內膜異位癥，有些研究文章也能證明可以使用異位的內膜萎縮,、吸收,，改善癥狀。它的作用機理就是和它作為早早孕終止藥是一樣的,，它可以選擇性的抗孕酮作用,，導致下丘腦――垂體軸分泌的下降。另外它可以引起內源性的前列腺素的釋放,。通過這些作用原理綜合起來看,，它對子宮內膜異位癥有一個療效作用。

44 它的用法,，是一個常見的用法,，因為是小劑量的，它每天都吃,，連服6個月,，最大量不起過25mg/d，因為吃的時間長,。療效也可以達到一個比較滿意的癥狀緩解率,，體征的改變有，但是比較小。它的副作用就跟我們知道的那樣,，可以有一些消化道的癥狀,，也可以影響體重造成水電解質的紊亂。

45 假絕經療法：在上個世紀的七十年代,，曾經作為一個主流的用藥途徑及用藥方法,。其中最典型的代表藥物就是丹那唑，丹那唑實際上是一個乙炔睪酮的衍生物,，它具有一定的雄激素的化學結構的影子在里邊,，它的口服吸收快，代謝也快,，可以通過肝臟代謝腎排出,。它的作用原理也是抑制下丘腦――垂體這個軸，另外它本身可以和雌孕激素受體給合,，但同時它也能夠促進雄激素的合成,，可以使游離的睪酮增高，因些能顯示出明顯的雄激素的表現,，毛發(fā)加重,、喉結、聲音等等問題,。

46 用法大家都知道,，因為都是老藥了，一般推薦用的是每天800mg,，連服3－6個月,。從療效來看，它的癥狀體征改善率非常的好,，停藥以后,，月經恢復得也挺快，6周左右,。它的最好的一個就是服藥以后妊娠率提高會比孕激素要高一些。停藥以后的復發(fā)率比孕激素也要低一些,。但是,，它的副作用是非常明顯的，在這里就不一一講了,。

47 從上個世紀80年代一直到現在,，有一種藥是被大家所廣泛接受的，也是現在治療子宮內膜異位癥的主流藥物,，那就是孕三烯酮,，在這里邊我們將對孕三烯酮有一個綜合的評價，因為它是我們的主流用藥，我們對它的評價可能會有的篇幅會多一些,。

48 大家看到這四個苯環(huán)就是孕三烯酮的結構式,，似乎覺得跟那些激素類的東西有相同的地方。

49 孕三烯酮有如下的幾個作用,，第一個是抗促性腺激素活性,，FSH、LH這些,，可以使活性降低,。再一個有極強的抗孕激素活性。另外它有一個中等強度抗雌激素,、孕激素活性作用,，這里面我們比較起來看它抗雌激素作用似乎沒有抗孕激素活性那么強。另外它本身也有比較小的雌激素,、雄激素活性,，相對來說非常地弱。

50 我們通過這張圖表可以很清楚地看到,，孕三烯酮對于人體激素的影響,，這樣來了解它是子宮內膜和異位灶內膜的作用的一個基本流程圖。我們從左邊來看,，孕三烯酮作用在E,、P受體上，它可以使孕激素和雌激素都分別下降,，然后在子宮內膜里邊使用子宮內膜萎縮,。我們從這邊看，它通過下丘腦――垂體軸,，來使FSH,、LH下降，這樣使靶器官里面,，包括內膜異位灶的雌激素下降,，然后導致子宮內膜和異位病灶萎縮，非常清楚的一個圖,。

51 從這張圖來看隨著服藥的時間,，我們看到它的安全性和毒副性的表現。橫軸是小時,，當我們停了藥以后,，第一小時降到一半了，以后到第一個24小時的時候這降到1/3,，再往后就是越來越低,，所以很快就會被代謝掉,。

52 孕三烯酮的藥動力學決定了它的一些臨床表現，首先孕三烯酮不是藥物的前體,，作用不依賴于代謝產物,，它本身就是藥，它也跟17－羥化酶等等沒有相關性,。第二個口服可能完全吸收,。第三個口服達到高峰的時間很短，大概只有三個小時左右,，而半衰期比較快,，24小時。它經肝腎轉化然后排泄,。

53 使用方法,，按照國際上的推薦的使用方法，這個藥至少要使用3－6個月,，但實際上在國外呢,，他們用到8個月的人呢也比較多一些。它從月經的第一天開始服用,，每周2次,，每次2.5mg。目前呢,，我們可以分術前及術后兩個階段來服用,，都可以，術前我們希望手術做得更好一些,，術后呢,，我們希望鞏固手術的療效。

54 從臨床效果上看,，它可以達到一個令我們比較滿意的臨床效果,，第一個就是癥狀緩解率可以達到100%，至于其他的體征的什么的,，這些在上面都有寫,，我們就不再強調。但是要強調的是在停藥以后一般的20天到25天就恢復月經,，這時候只要恢復了月經,，就有可能恢復排卵，那么在停藥以后的避孕是很需要的,。而且它治療不育的效果比較好，可以讓一半以上的人達到懷孕的目的,。

55 這幅圖是乳三烯酮對FSH,、E2的影響,，不是很明顯，影響效果是平穩(wěn)的,。

56 那么大家看看主觀癥狀的改善,，也是一個比較平穩(wěn)的表現。

57 體征的改善,，從這個圖表上我們看到,，明顯消退還是比較多的一些病例。

58 孕三烯酮的副作用,，主要是兩方面,，一個是體重的增加，一個是部分患者出現一過性肝功上升,。雖然這些都是可逆的,，但我們后面還是要考慮一下。

59 一過性肝功異常的發(fā)生率,，在以往的資料上面報20%－27%之間,，但是服用保肝藥以后這些都是可以降至正常的。對于我們來說,，如果保肝藥是有效的話,，是可以繼續(xù)服藥的。

60至于治療期間突破性出血的情況,，還是有一定的比例,，如果在治療期間完全閉經，大概只是不到20%的人是這樣,，其中還有很大一部分比例,，超過60－70%的病人會有間斷性的出血，也可以每個月都有出血的情況,，一般來說,，出血不妨礙治療。在突破性出血的時候,，藥物治療依然有效,，這是非常重要的，并不是因為出血,，我們藥物治療就沒效,，不是這樣的。只有出血達到了一定的程度,，病人的依從性很差的時候,，才考慮停藥。

61 孕三烯酮對骨密度的影響,，以前認為是微乎其微,，現在經過很多的資料的研究發(fā)現,，可以認為它沒有影響。

62 下面這個圖表示一個隨年度而改變的孕三烯酮治療后的復發(fā)率,，在半年以內復發(fā)的機會只有12－17%,，一年升高一點，大概到23%,，2年到32%,，基本上就維持在2年的復發(fā)率這個基礎上。

63 這有篇文章,，我不詳細介紹了,，大家可以結合我們剛才講的，來看看孕三烯酮和內美通的臨床隨機比較,。

64 這個圖呢是一個治療子宮內膜異位癥常用藥物的一個比較,，大家可以把孕三烯酮和內美通、GnRH-a,、丹那唑做一個比較,。這樣我們來看一個各種藥物的利弊。

65 下面這個小節(jié)我們來探討一下GnRH-a在臨床上的應用,，GnRH-a是激動劑,，我們大家都很清楚，對它用的也比較多,，我想講的是下面這五點是我們對它的了解,、理解的一個要點。第一個呢是GnRH-a是目前我們認為“去勢”最徹底的一種藥,，第二個就說GnRH-a它有個早期的“點火效應”,，也就是說它有一個激動劑，它會有一個釋放高峰,。第三個是治療效果與應用時間成正比,，這個從歐州的使用上來看就可以看出來，他們一般傾向于用8個月,，8個月的治療效果顯然就比6個月的要好,。第四點就是當你出現比較嚴重的更年期的癥狀的時候，我們現在要用一種叫做反向添加的治療來彌補這個問題,。最后一個就是較高的費用,。遺憾的是這個藥到現在出沒有降下來太多。

66 我們簡單講一下反向添加,，在使用GnRH-a治療子宮內膜異位癥的時候,，當我們用到2針以后就會發(fā)現，它的絕經期的反應和骨質疏松的副作用就出來了,，這個時候,，我們就希望用一種在不影響療效的基礎上,，來給它添加一種甾體激素,，讓它既能夠起到治子宮內膜異位癥的作用,，又能減輕它的副作用這樣的一種辦法。在幻燈片上這三種方法就是我們最常用的三種方案,，我就不詳細講了,，總之它每天的量要維持在一個很低的雌孕激素的量上面，然后作為一個反向添加,。

67 說到GnRH-a激動劑,，我們看到下面這些藥，包括戈舍瑞林,、亮丙瑞林,、曲普瑞林等等，它們都有相對應的商品名字,，目前,，對于GnRH-a總的評價，應該說這些藥都沒有本質上的區(qū)別,，在療效上,，也沒有大的區(qū)別。

68作為我們現在的研究,，我們特別希望給上GnRH-a這種藥之后,，就希望馬上起到作用，而不希望有個點火等等作用,，這樣的話,，我們就進入到下一段，GnRH-a抑制劑上面,，抑制劑應該是我們最理想的用藥,，從激動劑應用到臨床上開始，人們就開始想能夠生產出來抑制劑,，來替代激動劑,。經過這么多年的努力，下面這五種是現在基本通過二級臨床的藥,，使用在臨床觀察上有非常好的效果,，它也各有各的特點，我們后面將簡單介紹一下,。

69 為了讓大家更充分的了解GnRH-a的作用和應用,，我們把它總結出幾條來，來給大家做一個講解,。有的方面大家可能不是很熟悉,，在這上面我們寫的字數多一些,，大家可以回去認真看。首先第一個,，GnRH-a的作用呢,，它是抑制性激素，它通過消耗下丘腦――垂體之間傳導的那些物質,，造成LH,、FSH下降，以至于最終抑制卵巢的雌激素和孕激素的分泌,，形成一種激素的絕斷狀態(tài),，我們把這種狀態(tài)叫做“可逆的藥物去勢”。這樣的話GnRH-a就可以治療一些激素依賴性疾病,，包括子宮內膜異位,、子宮內膜癌，還有一些前列腺癌,、乳癌等等,。

70 第二個作用是大家不太熟的，但是婦科內分泌大家很熟,，它阻止中樞性性早熟,，這里邊的詞也是CPP，跟慢性盆腔疼痛是一個詞,，當然意思完全不一樣,。中樞性性早熟實際上是孩子，他（她）的下丘腦――垂體――性腺這個軸提前發(fā)動,，病因并不清楚,，造成青春期提前的一種疾病。青春期提前就會過早發(fā)育,，以至于過早的進入成熟期,，形成很多的成熟期的問題。用GnRH-a,，現在認為,，它可以使用垂體脫敏，使垂體的分泌抑制,，造成性激素的下降,，這樣的話，即使你已經有第二性征的發(fā)育了,，也可以使用它退化,，延緩生長速度，以達到治療CPP的作用。

71 第三個方面是控制,，控制促性腺激素分泌的動力學,。正是因為GnRH-a可以抑制FSH、LH,，它就可以消除LH的峰,，使我們現在很熟悉的過早的黃素化被抑制掉，可以在促卵泡生成,、增加成熟卵的數量等等這些方面起到作用,。如果它結合起來，可以做助孕放方面的工作,，可以取得良好的質量的精子，以至于為人工授精,、配子移植作一些準備,，這部分內容越來越為人們所重視。

72 第四點是開發(fā),，現在人們越來越重視GnRH-a它在局部組織的受體可以有很高的表達,，也可以和這些受體的位點結合，直接發(fā)揮它的抑制作用,。這部分工作恐怕不是一個垂體軸的功能,，而是它在局部直接發(fā)揮的抑制作用，這樣就可以對于某些疾病,，包括卵巢癌,、乳腺癌、子宮肌瘤等等這些疾病起到一個直接的抑制作用,。另外它可以通過一些對細胞因子的調節(jié)來發(fā)揮一些作用,，就象我們上面所描述的那樣。

73 GnRH-a激動劑現在存在3個重要問題,，一個就是它有短暫的刺激性腺激素增高的“點火”作用,，這個作用就可以使有些癥狀象出血等等，在短暫的時間內加重,。第二條,，如果你把垂體的GnRH-a脫敏后，FSH,、LH大幅度下降,，在大約2－3周的時間，可以認為是阻抑制不完全的一種表現,。第三個,，它的一個主要的缺點，就是只能注射，它在胃腸內會被消化掉,，注射它的劑量控制就不如口服那樣容易,。

74 所以，現在口服的GnRH-a應運而生,，但是這種口服的都是GnRH-a的抑制劑,，而不是激動劑。TAK－013,，這是日本的,，它可以按照10mg/Kg來服用，第一個24小時就可以造成LH的下降,，我們用起來就比較直接,。還有一種NBI－42922，這是美國的制品,，它也可以口服,，只要口服的GnRH-a抑制劑可以在臨床應用的話，我想它用途可能就會更為廣泛,，效果會更好,。

75 以上我們總結了子宮內膜異位的藥物治療相關的問題，后面呢我們將通過幾個小專題把幾個子宮內膜異位癥的要點問題跟大家探討一下,。第一個我們拿出來的就是子宮內膜異位癥的復發(fā)和它的處理,。大家知道，子宮內膜異位癥總體的復發(fā)率是很高的,，有一半,。隨著不同的治療方法，它的復發(fā)率也是不一樣的,，其中最低的是手術治療和藥物治療的結合,，會使這個復發(fā)率降得更低一些。單純藥物治療復發(fā)率是最高的,。這里我們要強調兩個概念,，一個是年復發(fā)率，一個是累計復發(fā)率,。這樣對于我們判斷某種藥物的效果和某種治療方法的效果是非常有意義的,。概念就象我這個幻燈片上打的那樣。

76 往往我們對于手術后復發(fā)來做為這種手術方式的一種評價,，那么手術后復發(fā)的原因到底是什么呢,？恐怕有下面這三點。第一個,，還是老的內膜異位灶還存在,，但是癥狀不明顯，它就會持續(xù)存在在那里，另外一種情況,，內膜異位灶非常的深,，隱藏起來不被我們發(fā)現，而在手術中被遺留下來,。第三個,，不能除外產生新的內膜異位灶的可能。

77 下面我們看看孕三烯酮治療6個月以后的復發(fā)情況,，臨床癥狀的緩解率大概能達到95%,，妊娠率可達到33%，五年累計復發(fā)率是40%,。從這些統(tǒng)計數字來看,，和GnRH-a沒有顯著性的差別，而且它的副作用比GnRH-a還小一些,。所以,，在單純的藥物治療的情況下面，GnRH-a和孕三烯酮效果是差不多的,。

78 我們看（幻燈片）單純一個手術以后它的復發(fā)情況。咱們先看三年的復發(fā)率,，3年里邊,，單純做保守治療，3年以后它的復發(fā)率大概是13.5%,，5年的時候,，大概它的復發(fā)率就會到40%。做為根治術來說,，5年的復發(fā)率大約是9%,。如果你把保守治療和GnRH-a治療結合起來的話，我們看到,，5年的復發(fā)率,，就會從單純保守手術治療的40%降到30%，這是一個非?？上驳囊粋€數字,。所以，在這里更為推薦手術以后要加一個GnRH-a

79 我們有些原則需要提醒給大家共同思考,。復發(fā)性內膜異位的處理我想有兩個關鍵,，一個是最初的手術質量是關鍵，務必徹底清除病灶,。第二個就是再次手術應該更徹底,，再加上藥物治療，這樣效果就會更好。

80對于藥物治療,，我們有兩個要提醒給大家的,，一個是目前如果不考慮經濟問題的話，盡量的推薦使用GnRH-a,，再就包括我們剛才對它的綜合評價,，因為它的肌注是很方便的。第二個就是孕酮和孕三烯酮的治療都是可以重復使用的,，這樣就使我們在應用過程中可以隔一段時間來重復使用治療,，來保證很好的治療效果。

81 我們引用一個人的文獻來講一下保守治療,。二次或者三次這種保守手術是不是仍然可以進行呢,？這一直是有爭議的。但是我們看一下這個人提出的三點理由,，我是比較贊成的,。一個，他的統(tǒng)計數字表明,，再次腹腔鏡手術,，改開腹率同第一次是一樣的。第二個理由,，開腹手術可處理困難狀況,，仍然可以做開腹的保守手術，即使再困難,。第三個,，再次手術妊娠率幾乎是和第一次是一樣的。通過他的這些統(tǒng)計數字,，我們可以得出這么多個結論,，這樣的話，我們來正確評估二次和三次保守手術,。

82 這張片子提醒大家的是,，當你做了一個半根治性手術或者是根治性手術的話，你應該時刻告誡自己,，在這樣一個大的手術底下,，應該更加徹底，更加仔細,，避免遺留內膜異位灶,。因為通過剛才我們的講解己經知道，這個手術的徹底性和它以后的復發(fā)率是直接相關的,。

83 下面一個小單元我們來探討一下子宮內膜癥的惡變問題,。子宮內膜癥惡變在以前不被人們所重視,，這主要是跟病理對它的認識不同所造成的。現在,，由于病理進步,，我們對它越來越重視。下面我們詳細的講解,。

84 子宮內膜異位癥的惡變,，我想呢，可以從幾個方面來看一下,，如果單純的子宮內膜異位癥,，它是有惡性行為。但是,，如果它象下面這些惡性行為,，它不進一步發(fā)展的話，應該沒有問題,。比方說,，對組織和器官的侵襲和破壞、嚴重的粘連或者遠處的轉移,，這些都不會影響生命,。

85 Sampsom曾經做過一個子宮內膜異位癥的惡變的診斷標準，現在我們還沒有更好的標準,，雖然經過改良以后,，認為以下這幾點使我們來鑒定是不是子宮內膜異位癥惡變的一個診斷依據。第一個,，這個癌必須是和子宮內膜異位癥并存的，在同一個卵巢上,。第二個,，子宮內膜異位癥和癌組織學的關系必須是相類似的，也就是說兩者的組織學是很相似的,，包括一些受體,。第三個，我們要除外轉移性的惡性腫瘤,。第四點,，是病理科的進步，也是最重要的一點,，它應該看到,，在子宮內膜異位癥的組織中間，有向惡性組織過渡的組織形態(tài),，也就是說能夠發(fā)現逐漸逐漸向惡性過渡這樣的一種狀態(tài),。

86 所以,，結合子宮內膜異位癥和一般的子宮內膜的病變，現在病理科也提出來,，有卵巢不典型子宮內膜異位癥這樣的一個概念,。把這種概念放在子宮內膜異位癥和子宮內膜異位癥惡變之間的話，它就是一種過渡形態(tài),。對它的形態(tài)上的描述應該是以子宮內膜樣腺體的異形性為主的一種組織類型,。

87 我們把惡變做一個總體的評價。第一點,，惡變的發(fā)生應該是以卵巢子宮內膜異位癥為主,，其它部位極為罕見。第二個,，合并子宮內膜異位癥的卵巢癌,，應該是以子宮內膜樣癌和透明細胞癌為主。其實最少見的,，也是最惡的,，也可以有鱗癌樣的表現。第三個,，惡變組的年齡一般偏低,，在35歲。第四個,，漿液性癌和粘液性癌比較少見,，雖然同處于上皮性這一組里，但是這兩種很少見,。第五個,，卵巢外的癌非常少見。第六個,，目前的研究認為,，惡變和外源性的激素是否有提供，并無關系,。

88 現在我們既然那么重視子宮內膜異位癥的惡變,，我們在臨床上就應該有所警惕，其實臨床會給我們提示一些信息,。下面我們來總結幾點,。第一個，如果是個卵巢的巧囊過于大,，一般來講,，直徑大于10cm的話，那么就要小心,。第二個,，卵巢巧囊在短時間內有明顯的增大,。第三個，絕經以后的婦女,，她又有巧克力囊腫的復發(fā),，而且她的癥狀又和以前不一致，這時候大家要小心,。第四個,，影像學檢查顯示卵巢內有實性的結構。第五個,，就是血清CA125過高,。一般巧囊的CA125都是在200以內，如果大于200U,，我們要小心,。

89 我們剛才講了，我們很重視現在所發(fā)現的不典型的子宮內膜異位癥,，主要是把它看做是一種癌前病變的一種形態(tài),。它的病理有如下的特點：1.細胞核是深染的。2.伴有中到重度的異型性,，而且這種異型性的比例在細胞的種數里占有一定的比例,。3.核、漿比例增大,。4,、細胞密集了，開始有復層,、重疊的表現,。5.簇狀突。這些病理特點提示我們有不典型的子宮內膜異位癥,，大家就要小心,。

90 我們提出來這個不典型子宮內膜異位癥的概念也是有一些依據的，以下這些依據提示我們,，它是癌前病變。1.在子宮內膜異位癥惡變中,，核異型性與癌的直接具有連續(xù)性,，也就是說，越靠近癌異型性越明顯,。2.開始有DNA非整倍體的細胞群的出現,。大家知道，DNA有非整倍體的話,，可能就是快到癌了,。3.與周圍的內膜異位癥及卵巢有共同基因異常,。

91 我們探討了子宮內膜異位癥的惡變問題，下面我們進入另外一個小單元,，子宮內膜異位癥與不育,，我們盡量用簡潔的辦法把兩者的關系介紹清楚。

92 大家都知道子宮內膜異位癥是育齡婦女常見的疾病,，從以下這些數字我們可以看到,，它也是不育的一個主要原因，第一個,，育齡婦女里10%可以發(fā)生子宮內膜異位癥,。第二個，在不育癥的婦女里,，可以有30－40%發(fā)生子宮內膜異位癥,，第三個，如果不育再加上慢性盆腔疼痛的話,，那么就有大概80%的婦女會發(fā)生子宮內膜異位癥,。第四個，在做配子移植的病人里,，有30%是患有子宮內膜異位癥的,。有這么多數據來提示我們，子宮內膜異位癥是不育的主要原因,。

93 子宮內膜異位癥導致不育,，它有很多原因，解剖的,、內分泌的,、生物化學的等等這些。我們現在認為這些原因都是互相疊加的,，這樣導致不育,，而不是某一個單一的原因在起作用。

94 這張圖表示了一個不孕患者內膜異位癥粘連的發(fā)生部位,，這樣各個部位的粘連就可以導致她的解剖結構的改變,。

95 現在最有直接證據證明子宮內膜異位癥導致不育的那就是解剖結構的改變。其中有卵管的粘連,、扭曲,、傘端活動的受限等等。手術恐怕是改變解剖結構,、使其恢復正常的唯一的手段,。

96 我們從這張圖可以看到，LFUS征和子宮內膜異位癥的關系,，很簡潔,，不用講,。

97 恐怕子宮內膜異位癥導致不育還有如下的因素在影響，比方說,，卵子質量不好,、黃體功能不足，以至于即使是懷孕了,，胚胎的質量也不好,，以至于著床失敗等等，從各個環(huán)節(jié)上都可以造成一些影響,。

98 在這張圖里我們試圖能過細胞免疫系統(tǒng)和體液免疫系統(tǒng)來解釋一下子宮內膜異位癥所引起的自動免疫,。有了自動免疫機制的異常，就可能有對生育的影響,。

99 前列腺素是現在在生殖中越來越被人們所重視,，因為前列腺素本身可以造成相關的生殖系統(tǒng)的那些管腔的運動，它也可以影響黃體等等,。外國人更重視的是,，由于前列腺素水平的升高，引起慢性盆腔疼痛,，使性交次數減少,，使用受孕的機會減少。

100 這張圖不想詳細講,，它主要來講一下由于腹腔液這些的研究,，包括了一些基礎因子和一些細胞因子等等的一些因素綜合起來對于精子和卵子的影響。

101 我們想通過下面這四點來講一下子宮內膜異位癥不育的對策,，我們只有充分認識到這四點,，才可以對那些患有子宮內膜異位癥的不孕病人進行治療。腹腔鏡,、手術仍然是最好的治療,。助孕技術是最好的治療。多種因素的考慮是最好的治療,。落實在每個病人身上的方案的個體化應該是非常必要的,。

102 我們來分別討論一下腹腔鏡手術是最好的治療。從下面這幾點,，其實大家也都明白,，只有通過腹腔鏡，才能明確診斷,，才能有個好的臨床分期，才能對它的妊娠的機會進行評估,。另外,，通過腹腔鏡手術可以分離粘連,，恢復解剖等等。現在證明單純做一個保守的腹腔鏡手術,，妊娠率可以達到30%,，而且經過文獻的統(tǒng)計，也證實了各個級別間真正的腹腔鏡手術以后的妊娠率大致是差不多的,。如果單純的針對不孕癥來說,，反復手術是不可取的，我們前面講,，可以做第二,、第三次手術，但是跟我們現在講的反復手術不可取,，恰恰說明一個問題,，你做第二、第三次手術的時候,，要盡量避免對卵巢的損害,。

103 我個人非常欣賞郎大夫常說的一句話，對于內膜異位癥不育者,，如果你希望她自已去懷孕的話,，就等于放棄了對她的治療。我想,，對于子宮內膜異位癥不孕的患者,，期待是不明智的，積極治療是值得推崇的,。這里有些文獻,，對這個結論也進行了一些論證。如果你只是期待6個周期的話,，受孕率還達不到25%,。如果你去給她積極的治療，你就會發(fā)現,，3個周期的受孕率就能達到37%左右,。

104 這是郎大夫的一張片子，僅僅腹腔鏡也是不夠的,，應該在腹腔鏡的基礎上再加上GnRH—a,，這樣效果會更好，后面這兩組實驗也正是表達了這么一個意思,。

105 我們來看一下藥物治療對于生育狀況的相關性,。從很多文獻里我們可以看到，藥物治療和手術治療都可以減少復發(fā)，也可以緩解子宮內膜異位癥的癥狀,，但是,，它并不能改善生育狀況。其中值得強調的是GnRH—a是對重癥子宮內膜異位癥的治療唯一有效的辦法,，也是為助孕做準備的一個重要的選擇,。比如說，我們重癥的子宮內膜異位癥象肌腺癥等等這些問題,，當你用了GnRH—a做準備以后,，你再去做配子移植，可能效果就會更好一些,。

106 輔助生育技術ART在最近這些年里有了長足的進步,，最關鍵的進步，我個人認為是它取得了穩(wěn)定的成績,。所以,，我們現在認為輔助生育技術是解決內膜異位癥不育的一個最重要、最積極的一個措施,。后面幾張片子可能都是來比較一下各種方法結合之來治療子宮內膜異位癥不育的效果,。

107 這其中俄羅斯的一篇文章認為做配子移植受孕率明顯高于促排卵和人工授精，它認為做一個周期的配子移植可以比6個周期的人工授精得到的效果還要高,。臺灣的這組資料認為用GnRH—a組的效果是最好的,，它對于輕度和中度子宮內膜異位癥促排卵和生育的效果是最明顯的。

108 這組數字主要是來比較一下各種方法促排卵來治療子宮內膜異位癥患者懷孕率是怎么樣,，這些數據里邊我覺得最有意義的是在懷孕率這一排,，其中最后一個用了GnRH—a以后再加上克羅米芬，再加上FSH,，這樣可以得到一個最高的受孕率36%,。

109 如何來評價子宮內膜異位癥病人使用配子移植這種方法來獲得一個好的妊娠結果呢？我們看一下,，子宮內膜異位癥的患者,，她做配子移植成功率明顯低于因為輸卵管不通的患者，究其原因是什么呢,？可能是一個卵子,、胚胎的質量可能不好，因為大家知道,，子宮內膜異位癥的患者她有很多內境的變化,，這樣的話它的改善方法是不是可以用贈卵來加以改善呢？當然在這中間存在一些倫理方面的問題,。再有一個問題就是是不是在位的子宮內膜出了問題呢,，這樣一來就可能決定在子宮內膜異位癥本身的治療上,，如果你使在位的子宮內膜狀態(tài)很好的話，是不是可以解決這個問題,。

110 我們來看一下配子移植以后的成功率,，可以用20、30,、40來做一個排系。輸卵管梗阻的成功率最高,，是40%,。原因不清楚的，成功率居于其次,，是30%,。而內膜異位癥最低，只有20%,。

111這篇文章我們簡單來看一下要點,，它是強調子宮內膜異位癥病人去做配子移植的時候有那些注意事項，這其中,，它特別特別注意的是子宮內膜異位癥造成的內環(huán)境的改變,，包括免疫方面的。大家可以注意看它的第二條第三條,，都是這樣,。

112 如果我們把子宮內膜異位癥的分期分出來，1期2期的病人來看的話,，臺北的鄭大夫提出一些結論,，一個呢就是如果對于這些1期2期的病人先用GnRH—a2個月，再加上促排卵,，再加上人工授精,，可以得到25－37%這么高的一個妊娠率。如果你不用GnRH—a,，直接做人工授精,，可能只得到13%的一個妊娠率。由此看來,，輕度和中度的子宮內膜異位癥還是要加上GnRH—a再去做人工授精效果會更好,。

113 對于特別重度的子宮內膜異位癥，我們來看,，鄭大夫的處理原則大概是這樣：他認為,，如果巧囊＞5cm，一定要做一個腹腔鏡,，手術以后,，至少要打GnRH—a2個月,。如果是輕的病人，可以直接給她做人工授精,，如果是重的病人,，就直接做配子移植。對于復發(fā)的病例,，他建議,，一定要把巧囊去掉，然后再來做配子移植,，這個原因主要是因為如果有巧囊的話可能會影響取卵,，另外內環(huán)境也是太差，可能會造成你的妊娠的失敗,。

114 Adamsom給了我們一個初步的建議,，當然是不是適合中國的國情，我們還要再探討,，但總之他的基本思路,，我個人還是認為比較好的。首先,，腹腔鏡做為一個診治是必須的,，先用它來解決解剖上的因素。第二個要做一個比較充分的內分泌的調查,，排除是不是有其他的不孕的因素,，盡量排除干擾。第三個是有爭議的,，對于中度和輕度的子宮內膜異位癥,，他建議期待半年，然后指導性生活,，如果不成功,，再去做促排卵和人工授精，再不成功再去做配子移植,，這個我覺得值得商榷,。因為這樣的一個期待可能會喪失對病人治療的一個很好的時機。第四條我是比較贊成的,，對于重度的子宮內膜異位癥,，或者是用GnRH—a3個月，或者是直接去做配子移植,。我倒認為,，結合其他人的材料，如果對重度的子宮內膜異位癥,，不妨把2項加起來,，先用3個月的GnRH—a,，然后直接去做配子移植。

115 做為一個GnRH—a治療之后的6個月是黃金期這個概念是被大家普遍接受的,，所以不論是配子移植也好,，還是做人工授精也好，要抓緊時間,，爭取我們治療不孕速戰(zhàn)速決,。如果你不這樣的話，內膜異位癥它是可以繼續(xù)發(fā)展的,，它是可以復發(fā)的,，你拖的時間越長，你可能取得的成功機會就越低,。

116 以上講的關于子宮內膜異位癥的一些問題，再次強調,，絕不全面,，只是把自已認為比較重要的問題呢在這里浮光略影的提一提，希望能給各位同道一點幫助,。特別致謝本課程是由北就紫竹藥業(yè)公司贊助的,，中國婦產科網來制作完成。如果大家對這個欄目還有興趣,，如果對其中講述不太清楚的地方還有疑問,，還需要我們進一步探討的話，希望大家和我們聯絡,。以后在這個欄目里,，我們可能會有更深一步的探討，就某一方面展開來論述,，這樣可能會給大家更多的幫助,。