比如,，有一天你站在鏡子前，發(fā)現(xiàn)眼角悄悄爬上了幾道皺紋,；又或是在和孩子聊天時(shí),，孩子一句“你的故事像歷史書里的內(nèi)容”讓你恍然驚覺，自己和青春的距離已經(jīng)那么遠(yuǎn)了,；爬樓梯時(shí),，你開始感到氣喘吁吁，不得不扶著欄桿稍作休息,；在老同學(xué)聚會上,，熟悉的面孔變得陌生，談話內(nèi)容從夢想和未來變成了退休計(jì)劃和健康問題,。這些平凡卻突兀的時(shí)刻,，像一面面鏡子，反射出我們無法忽視的事實(shí)——青春已然走遠(yuǎn),。

這種讓人猝不及防的“瞬間變老”,，學(xué)界稱之為“斷崖式衰老”。其實(shí),，衰老的過程不僅體現(xiàn)在外貌和體力的變化上,，大腦的衰老同樣關(guān)鍵。最近發(fā)表在Nature Aging上的一項(xiàng)研究深入探討了大腦衰老的過程,，揭示了三個(gè)關(guān)鍵年齡節(jié)點(diǎn)：57歲,、70歲和78歲。這些節(jié)點(diǎn)分別對應(yīng)代謝調(diào)節(jié),、神經(jīng)元發(fā)育,，以及JAK-STAT信號通路。

此外,，研究發(fā)現(xiàn)了13種與大腦衰老密切相關(guān)的蛋白,，其中Brevican（BCAN）最為突出，它不僅可能成為預(yù)測大腦衰老的潛在生物標(biāo)志物,，還具有藥物開發(fā)的潛在價(jià)值,。

研究還指出，大腦衰老并非一個(gè)平穩(wěn)的過程,，而是分階段發(fā)生的,。不同階段涉及獨(dú)特的生物學(xué)機(jī)制，而70歲是一個(gè)特別關(guān)鍵的時(shí)刻——這一階段，大腦神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,。

10.1038/s43587-024-00753-6

“衰老蛋白”與“年輕蛋白”的識別

全球正迎來一場前所未有的“銀發(fā)浪潮”,。根據(jù)預(yù)測，到2050年,，全球65歲及以上的老年人口將突破15億大關(guān),！這意味著，每十個(gè)人中,，就會有兩位步入老年,。隨著年齡的增長，大腦就像一臺運(yùn)轉(zhuǎn)多年的精密機(jī)器,，逐漸面臨“零件老化”和“功能退化”的困境,，大腦衰老已經(jīng)成為老齡化社會中最為突出的難題之一。那么,，我們該如何面對這個(gè)日益嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)呢,？

為了準(zhǔn)確地評估大腦的衰老狀況,，在這項(xiàng)研究中,，研究者們開發(fā)了一種“多模態(tài)大腦年齡模型”。簡單來說,，這個(gè)模型能夠根據(jù)腦影像數(shù)據(jù)預(yù)測出 “大腦年齡”,，并通過與實(shí)際年齡的對比，計(jì)算出一個(gè)“大腦年齡差”（BAG）,。

隨后,，他們從腦影像中提取了1,705項(xiàng)數(shù)據(jù)指標(biāo)（也稱IDP），這些指標(biāo)涉及腦結(jié)構(gòu),、體積,、皮層厚度等，全面反映了大腦的生理狀態(tài)和功能變化,。最終共篩選出10,949名健康個(gè)體,，作為研究對象。

基于多模態(tài)腦成像指標(biāo)（IDPs）對大腦年齡預(yù)測的效果驗(yàn)證

值得關(guān)注的是,，大腦衰老的研究也正在進(jìn)入分子層面的精細(xì)探索,。研究人員進(jìn)一步結(jié)合蛋白質(zhì)組學(xué)，探索血漿蛋白水平變化與BAG的關(guān)聯(lián),。

在通過血漿樣本分析了4,696名參與者中2,922種蛋白質(zhì)的水平變化后,，研究人員發(fā)現(xiàn)了13種與BAG顯著相關(guān)的血漿蛋白。這些蛋白各有不同的“角色”：其中8種（如GDF15,、FGF21,、TIMP4、PLA2G15、GFAP,、ADGRG1,、LGAL4S和CHI3L1）與更大的BAG相關(guān)，意味著它們的高水平可能暗示更老化的大腦狀態(tài),。

而另外5種（如BCAN,、KLK6、CEACAM16,、WFIKKN1和ADAM22）則與更小的BAG相關(guān),，暗示它們可能有助于保持大腦的“年輕活力”。進(jìn)一步的驗(yàn)證研究確認(rèn)了其中6種蛋白（LGALS4,、ADGRG1,、GDF15、BCAN,、KLK6和TIMP4）在不同數(shù)據(jù)集中表現(xiàn)出一致性,，說明所識別的蛋白與大腦衰老的關(guān)聯(lián)具有高度可信度。

b: 血漿蛋白與BAG的關(guān)聯(lián)程度,；c：13種顯著蛋白在發(fā)現(xiàn)集和驗(yàn)證集中的表現(xiàn)

那么,，這些蛋白在大腦衰老中的“角色”有什么不同呢？研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),，這些與大腦衰老密切相關(guān)的“正相關(guān)蛋白”（比如GDF15）更像是“衰老信號燈”,，它們的數(shù)量增加往往與大腦退化的狀態(tài)有關(guān)，比如應(yīng)對壓力的能力變差,、組織退化加速等,。而與腦年輕狀態(tài)相關(guān)的“負(fù)相關(guān)蛋白”（比如BCAN）則像是“修復(fù)工程師”，它們的主要任務(wù)是幫助神經(jīng)細(xì)胞修復(fù),、促進(jìn)神經(jīng)突起的再生,。

另外，這些蛋白的“工作地點(diǎn)”也有所不同,。“正相關(guān)蛋白”更活躍在細(xì)胞外基質(zhì)和腔體中,，這些地方可能更容易反映腦組織的老化痕跡。而“負(fù)相關(guān)蛋白”主要集中在突觸,，這個(gè)區(qū)域是神經(jīng)元之間的“通訊樞紐”,。因此，當(dāng)突觸功能受到影響時(shí),，大腦衰老的表現(xiàn)就會更加明顯,。

蛋白質(zhì)功能富集分析

守護(hù)者還是破壞者？BAG相關(guān)蛋白對腦健康的“雙面”角色

BAG相關(guān)蛋白在腦健康領(lǐng)域可謂“神秘多面手”,，有些是大腦的“守護(hù)者”,，而另一些則像“破壞者”,。

具體來說，BCAN蛋白簡直是大腦的“守護(hù)者”,，它顯著降低了多種腦部疾病的風(fēng)險(xiǎn),。例如，BCAN讓全因癡呆（ACD）的風(fēng)險(xiǎn)下降了39%（HR=0.613,，P=4.11×10^-11）,，還把阿爾茨海默病（AD）的風(fēng)險(xiǎn)降了37%（HR=0.625,，P=5.26×10^-6）,。

不僅如此，它還能保護(hù)我們少受中風(fēng)威脅（風(fēng)險(xiǎn)降低29%,，HR=0.716,，P=1.01×10^-6）。尤其是在10年長期風(fēng)險(xiǎn)防控中,，BCAN更是表現(xiàn)搶眼,，持續(xù)降低ACD風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.599，P=1.16×10^-7）,。

如果說BCAN是腦健康的“守護(hù)者”,，那么GDF15和GFAP就是“破壞大隊(duì)”的主力成員。GDF15與多種腦部疾病的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān),，比如：讓ACD的風(fēng)險(xiǎn)上升了45%（HR=1.449, P=1.03×10^-15）,、AD風(fēng)險(xiǎn)升高34%（HR=1.340，P=1.36×10^-5）,，血管性癡呆（VD）風(fēng)險(xiǎn)更是飆升76%（HR=1.763，P=5.84×10^-11）,。

此外,，它還讓焦慮和抑郁的風(fēng)險(xiǎn)分別增加了27%（HR=1.273，P=9.50×10^?11）和43%（HR=1.429,，P=1.56×10^?20）,。短期來看，GDF15甚至能在5年內(nèi)迅速增加ACD風(fēng)險(xiǎn)（HR=1.739,，P=1.24×10^-7）,。

GFAP則是一個(gè)“更狠的角色”，它與腦部疾病的風(fēng)險(xiǎn)呈現(xiàn)“爆炸式”關(guān)聯(lián)：ACD風(fēng)險(xiǎn)翻了兩倍多（HR=2.066,，P=2.23×10^-76）,，AD風(fēng)險(xiǎn)飆升139%（HR=2.393，P=1.59×10^-71）,，VD的風(fēng)險(xiǎn)更是翻了兩倍還多（HR=2.281,，P=4.66×10^-29）,。不論是短期（5年內(nèi)）還是長期（10年內(nèi)），GFAP都對大腦健康構(gòu)成了巨大威脅,。

BCAN或是治療大腦衰老的“潛力股”

在這種背景下,，BCAN蛋白作為腦健康的“守護(hù)者”，不僅在降低腦部疾病風(fēng)險(xiǎn)方面表現(xiàn)突出,，還可能在治療大腦衰老上表現(xiàn)出一定潛力,。

研究人員利用外周血單細(xì)胞RNA測序（scRNA-seq）和人腦單核RNA測序（snRNA-seq）數(shù)據(jù)以及腦結(jié)構(gòu)分析，證實(shí)BAG相關(guān)蛋白,，特別是BCAN,，在大腦結(jié)構(gòu)健康和功能維護(hù)中有著核心作用。它不僅與多個(gè)腦區(qū)的體積和功能密切相關(guān),，還可能成為腦衰老和神經(jīng)退行性疾病的關(guān)鍵分子標(biāo)志物,。

BAG相關(guān)蛋白與大腦結(jié)構(gòu)之間的關(guān)聯(lián)

隨后的孟德爾隨機(jī)化（MR）分析進(jìn)一步探討了分析了BAG相關(guān)蛋白和腦衰老之間是否存在因果關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn),，BCAN 水平與較低的 BAG 相關(guān)（β=?0.473,，P=0.038）。然而,，其他BAG相關(guān)蛋白與大腦衰老并沒有表現(xiàn)出明顯的關(guān)系,。

不僅如此，研究人員還對這些BAG相關(guān)蛋白的“藥物潛力”進(jìn)行了評估,。BCAN的表現(xiàn)非常出色,，它被認(rèn)為是一個(gè)“可藥物化”的蛋白，具有中等程度的小分子藥物靶向性,，并且適合開發(fā)成治療藥物,。這意味著，BCAN有可能成為未來治療大腦衰老的一個(gè)重要靶點(diǎn),。

血漿蛋白呈現(xiàn)非線性波動

其實(shí),，衰老從來不是一個(gè)一成不變的過程，而是一場波濤起伏的旅程,，尤其是在我們的“大腦蛋白世界”里,。大腦衰老過程的復(fù)雜性不僅僅體現(xiàn)在單一蛋白質(zhì)的作用上，還表現(xiàn)在大腦蛋白的動態(tài)變化上,。

這項(xiàng)研究最后深入分析了427種與BAG相關(guān)的血漿蛋白,，揭示了它們在不同年齡階段的波動模式，并發(fā)現(xiàn)了一些關(guān)鍵年齡節(jié)點(diǎn),。

研究結(jié)果提示,，近三分之一的血漿蛋白變化并不是簡單的線性增長或下降，而是呈現(xiàn)出復(fù)雜的“波動模式”,。其中最有意思的是Cluster 3和Cluster 4這兩個(gè)“關(guān)鍵選手”的表現(xiàn)：Cluster 3的蛋白在70歲左右達(dá)到頂峰,，呈現(xiàn)出典型的對數(shù)曲線模式,，就像在舞臺上完成了一次精彩的“巔峰演出”；而Cluster 4的蛋白則表現(xiàn)為“倒U型曲線”,，在60歲左右達(dá)到峰值后逐漸回落,，仿佛完成使命后悄然退場。

大腦衰老過程中血漿蛋白的波動變化

那血漿蛋白的這種非線性波動意味著什么呢,？這種波動模式反映了大腦衰老過程中細(xì)胞間連接的動態(tài)變化,。可以將這些蛋白視為連接大腦細(xì)胞之間的“紐帶”，它們的作用是維持細(xì)胞之間的緊密聯(lián)系,，確保大腦內(nèi)部的高效協(xié)作,。

然而，隨著大腦衰老的推進(jìn),，這些“紐帶”并非始終穩(wěn)定,，而是呈現(xiàn)出動態(tài)變化的特點(diǎn)：在某些階段，它們的連接會變得更緊密,，而在另一些階段,，連接可能逐漸松散。這種變化會直接影響大腦細(xì)胞之間的信息傳遞和協(xié)同能力,，最終導(dǎo)致大腦功能的退化,，比如記憶力減退、反應(yīng)變慢等表現(xiàn),。

更讓人驚嘆的是,，進(jìn)一步的分析識別了大腦衰老過程中血漿蛋白水平的三個(gè)關(guān)鍵年齡節(jié)點(diǎn)：57歲、70歲和78歲,。在57歲時(shí),，蛋白的變化與代謝過程相關(guān)，這可能是腦代謝功能經(jīng)歷重要轉(zhuǎn)折的信號,；到了70歲,，蛋白水平的波動集中于神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)功能，這提示神經(jīng)系統(tǒng)在這一階段可能面臨顯著挑戰(zhàn),；而78歲時(shí)，蛋白水平波動與JAK-STAT信號通路掛鉤,，這一通路與炎癥反應(yīng)密切相關(guān),，說明大腦衰老在這個(gè)階段與炎癥的關(guān)系變得更加緊密。

這些不同的年齡節(jié)點(diǎn)也再次提示了大腦衰老并不是一個(gè)平穩(wěn)的過程,，而是一個(gè)階段性的動態(tài)變化,。

血漿蛋白在不同年齡節(jié)點(diǎn)的生物學(xué)功能

值得一提的是，這些波動節(jié)點(diǎn)不僅在時(shí)間上精準(zhǔn),，還在功能上各有特點(diǎn),。例如,，在57歲時(shí)，蛋白與心理健康,、帕金森病（PD）和適應(yīng)性免疫相關(guān)性最強(qiáng),。而到了70歲,，蛋白的波動與認(rèn)知、運(yùn)動功能及腦結(jié)構(gòu)聯(lián)系最緊密,，這也正是阿爾茨海默病和中風(fēng)等腦疾病高發(fā)的時(shí)間窗口,。盡管78歲時(shí)蛋白的變化與腦健康的直接聯(lián)系有所減少，但炎癥相關(guān)的特性依然顯著,，讓人不禁感慨：大腦在這時(shí)候似乎正經(jīng)歷一場“隱形的戰(zhàn)斗”,。

總的來說，這項(xiàng)研究不僅發(fā)現(xiàn)了與大腦衰老相關(guān)的關(guān)鍵蛋白,，還揭示了大腦衰老并非線性的過程,，而是一段充滿波動的旅程。特別是在57歲,、70歲和78歲這些關(guān)鍵年齡節(jié)點(diǎn),，衰老的節(jié)奏仿佛是精心編排的舞步，帶領(lǐng)我們進(jìn)入不同的生物學(xué)變化階段,。而BCAN這個(gè)“大腦守護(hù)者”,，則在減緩衰老過程中，展現(xiàn)了其作為潛在治療靶點(diǎn)的巨大潛力,。

所以,，當(dāng)你偶爾感覺腦袋“短路”——比如突然找不到自己手機(jī)放哪了——那可不僅僅是疲勞過度的表現(xiàn)。實(shí)際上,，這可能是大腦衰老發(fā)出的“小警告”,。這種“斷崖式衰老”的現(xiàn)象提醒我們，大腦的衰退并不像想象中那般平緩,，它會在不經(jīng)意間突然加速,，帶來突如其來的變化。當(dāng)這位“不速之客”到來時(shí),，我們會發(fā)現(xiàn),，原來連忘記放手機(jī)的瞬間，都是在提醒大家伙兒：嘿,，別忘了關(guān)注自己大腦的健康,！

參考資料：

Liu, WS., You, J., Chen, SD.et al. Plasma proteomics identify biomarkers and undulating changes of brain aging. Nat Aging (2024). https:///10.1038/s43587-024-00753-6

撰文 | 木白

編輯 | 木白