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▎藥明康德內(nèi)容團隊編輯 局部晚期直腸癌（LARC）的標(biāo)準(zhǔn)治療以新輔助治療并行根治性手術(shù)為主。近年來,，新輔助免疫治療也被證實具有誘導(dǎo)腫瘤消退的作用,，特別在“熱腫瘤”中，如錯配修復(fù)缺陷（dMMR）型LARC采用新輔助PD-1抑制劑單藥治療,，臨床完全緩解率可達(dá)到驚人的100%,。但在諸如錯配修復(fù)完整（pMMR）結(jié)直腸癌，這類“冷腫瘤”中，單獨的免疫治療并不能引起具有臨床意義的腫瘤消退,。但殘酷的現(xiàn)實是,，超過93%的LARC屬于錯配修復(fù)完整型。臨床醫(yī)生也在探索如何利用現(xiàn)有治療方案,，將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”,，為免疫治療提供最佳腫瘤微環(huán)境，從而提高患者的治療效果,。近日,，Nature Medicine發(fā)表的POLARSTAR試驗結(jié)果表明，新輔助放化療后增加PD-1抑制劑,，可增加LARC患者的病理完全緩解（pCR）率（即原發(fā)病灶和淋巴結(jié)內(nèi)均無殘留癌細(xì)胞）,，且不會引起實質(zhì)性的安全性問題。該研究通訊作者為北京友誼醫(yī)院張忠濤教授,、姚宏偉教授,，北京協(xié)和醫(yī)院肖毅教授，以及北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院武愛文教授,。 截圖來源：Nature Medicine
POLARSTAR試驗是一項多中心,、三臂、隨機2期臨床試驗,，納入了中國8家結(jié)直腸癌中心年齡18~75歲直腸腺癌患者186例,。研究人員將患者以1：1的比例隨機分組接受治療，而后進(jìn)行根治性手術(shù),。- 新輔助放化療+同步PD-1抑制劑組（下簡稱“同步治療組”,，63例）：放療開始后1周，給予首劑替雷利珠單抗（200 mg靜脈滴注,，3個周期,，間隔3周）,；放療治療結(jié)束后8~12周行根治性手術(shù)治療,；
- 新輔助放化療+序貫PD-1抑制劑組（下簡稱“序貫治療組”，62例）：放療結(jié)束后2周,，給予首劑替雷利珠單抗,；放療治療結(jié)束后6~12周行根治性手術(shù)治療；
- 單獨新輔助放化療組（61例）：僅接受放化療作為新輔助治療策略,。三組的新輔助放化療方案均為：45~50.4 Gy（分25~28次）+卡培他濱口服給藥（825 mg/m2,，每日2次，每周5天,，持續(xù)5周）,。
 ▲三組治療方案（圖片來源：參考文獻(xiàn)[1]）
最終共有171例患者被納入分析，以上三組分別有59例、56例和56例患者,。研究結(jié)果顯示,，納入分析（下圖中間mITT）的患者中，同步治療組,、序貫治療組和單獨新輔助放化療組的pCR率分別為27.1%（16/59）,、32.7%（18/56）和14%（8/56）。相比之下,，序貫治療組的pCR率顯著高于單獨新輔助放化療組,，患者比例翻倍（RR=2.332，95%CI：3.4%~34.0%,，P=0.019）,，而同步治療組的pCR率與單獨新輔助放化療組之間并無顯著差異（P=0.082）。此外,，研究人員對不同統(tǒng)計口徑的人群（意向治療人群,、修訂后意向治療人群和符合方案人群）進(jìn)行分析，均發(fā)現(xiàn)了相似結(jié)果,。 ▲意向治療人群（即最初符合納入條件的186例患者,，ITT）、修訂后意向治療人群（即被納入主要分析的171例患者,，mITT）和符合方案人群（即完全按照治療方案進(jìn)行治療的患者,，PP）的同步治療組（粉色）、序貫治療組（藍(lán)色）和單獨新輔助放化療組（灰色）pCR率對比（圖片來源：參考文獻(xiàn)[1]）
文章表示,，同步治療組和序貫治療組分別設(shè)計在放療第8天和放療結(jié)束后2周,，給予首劑PD-1抑制劑，目的是在開始免疫治療前利用放化療的微環(huán)境調(diào)節(jié)作用,。序貫治療組的pCR率高于同步治療組,，可能原因是完成整個放化療后，微環(huán)境變化更徹底,。次要終點方面,，無論通過是通過哪種統(tǒng)計口徑（意向治療人群、修訂后意向治療人群和符合方案人群）對患者數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,，相比于單獨新輔助放化療組,，同步治療組和序貫治療組在影像學(xué)結(jié)果、病理學(xué)結(jié)果方面的數(shù)據(jù)均顯示出獲益優(yōu)勢,。從獲益程度看,，盡管主要終點上，同步治療組并未顯示出顯著優(yōu)勢,，但也存在誘導(dǎo)病理學(xué)腫瘤消退的可能性,。安全性方面,，同步治療組、序貫治療組和單獨新輔助放化療組手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率分別為15%（9/59）,、20%（11/55）和12%（7/57）,，整體安全可控，并未引起實質(zhì)性安全問題,。總之,，本次研究結(jié)果顯示，相比于單獨新輔助放化療組,，序貫治療組的pCR率顯著且具有臨床意義的增加,。可初步認(rèn)為,，“新輔助放化療+PD-1抑制劑”的組合,，可有效促進(jìn)腫瘤消退，且仍存在持續(xù)優(yōu)化的潛力,。這種組合模式或可作為傳統(tǒng)治療方式的補充,，是一種有效且不良反應(yīng)較少的方式。
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