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由于缺乏有效的早篩手段，約 70% 的卵巢癌患者首次確診時(shí)已屬晚期[1],。一直以來(lái)對(duì)于新診斷晚期卵巢癌患者,，臨床上首選的治療方案一般以手術(shù) + 化療為主。但即使經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)治療達(dá)到疾病緩解,，仍有約 70% 的患者會(huì)在 2 年內(nèi)復(fù)發(fā),，5 年生存率僅在 40% 左右[1]。 隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展,，抗血管生成藥物,、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制劑等靶向治療藥物相繼應(yīng)用于臨床，初始化療階段聯(lián)合抗血管生成藥物貝伐珠單抗*并序貫貝伐珠單抗維持治療或序貫貝伐珠單抗聯(lián)合 PARP 抑制劑維持治療已成為卵巢癌治療標(biāo)準(zhǔn)模式之一,，也使得晚期卵巢癌患者的生存期得到有效地延長(zhǎng)[1],。 那么，問(wèn)題來(lái)了： ● 為什么新診斷晚期卵巢癌患者需要在含鉑化療基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗,？ ● 患者接受這一治療方案的臨床獲益如何,？ ● 獲益人群有何特點(diǎn)？ ● 如何進(jìn)一步擴(kuò)大獲益人群,？ ● 會(huì)不會(huì)影響后續(xù)治療選擇,？ 近日我們邀請(qǐng)到中山大學(xué)腫瘤防治中心婦科主任李俊東，就上述問(wèn)題進(jìn)行系統(tǒng)解答,。 專(zhuān)家介紹  李俊東 中山大學(xué)腫瘤防治中心 婦科主任,，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師 學(xué)術(shù)兼職： 廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì) 副主任委員 廣東省抗癌協(xié)會(huì)婦科腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì) 副主任委員 廣東省腫瘤性疾病質(zhì)量控制中心卵巢癌專(zhuān)家委員會(huì) 主任委員 廣東省健康管理學(xué)會(huì)婦科腫瘤多學(xué)科協(xié)作（GO-MDT）專(zhuān)委會(huì) 主任委員 廣東省藥學(xué)會(huì)婦科腫瘤專(zhuān)家委員會(huì) 主任委員 廣東省健康管理學(xué)會(huì)卵巢癌 MDT 推廣聯(lián)盟 主任委員 單位負(fù)責(zé)人 國(guó)家癌癥中心國(guó)家腫瘤質(zhì)控中心卵巢癌質(zhì)控專(zhuān)家委員會(huì) 委員 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）婦科腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì) 常務(wù)委員 廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)婦科內(nèi)鏡醫(yī)師分會(huì) 常務(wù)委員 （上下滑動(dòng)查看） 含鉑化療聯(lián)合貝伐珠單抗并序貫貝伐珠單抗維持的治療方案在新診斷晚期卵巢癌高風(fēng)險(xiǎn)人群才有長(zhǎng)期生存獲益 《2022 NCCN 卵巢癌包括輸卵管癌及原發(fā)性腹膜癌臨床實(shí)踐指南（第 5 版）》[2]和《卵巢惡性腫瘤診斷與治療指南（2021 年版）》[3]均推薦新診斷晚期卵巢癌患者可選標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療 + 貝伐珠單抗并序貫維持的方案,，這一推薦主要基于 GOG0218 研究和 ICON7 研究,。 GOG0218 研究和 ICON7 研究是兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，旨在研究卵巢癌初始化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療并在化療結(jié)束后序貫貝伐珠單抗維持治療的有效性和安全性[4,5],。值得注意的是,，兩項(xiàng)研究結(jié)果均顯示，與單純化療組相比,，化療 + 貝伐珠單抗并序貫貝伐珠單抗維持治療組可以使晚期患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival,，PFS）延長(zhǎng) 2～4 個(gè)月、總?cè)巳褐形豢偵嫫冢∣verall Survival,，OS）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,、但在高風(fēng)險(xiǎn)亞組人群有 OS 獲益,。
2019 年 GOG0218 研究[4]公布最終結(jié)果,。總體人群中，貝伐珠單抗 + 化療并序貫貝伐珠單抗維持治療組較對(duì)照組（單純化療組）中位 OS 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（43.4 個(gè)月 vs. 41.1 個(gè)月,；HR 0.96,，P = 0.53）（圖 1-左）。  圖 1. GOG0218 研究各組：總?cè)巳?OS（左） GOG0218 研究[4]納入 IV 期和未手術(shù)或手術(shù)后未達(dá) R0 的 III 期高危卵巢癌患者,，在 IV 期患者中,，貝伐珠單抗 + 化療并序貫貝伐珠單抗維持治療組較對(duì)照組（單純化療組）中位 OS 延長(zhǎng)了 10.2 個(gè)月（42.8 個(gè)月 vs 32.6個(gè)月；HR 0.75）（圖 1-右）,。  圖 1. GOG0218 研究各組：IV 期人群 OS（右） <<<往左滑動(dòng),，查看更多 >>>
2015 年 ICON7 研究[5]公布最終結(jié)果。總體人群中,，貝伐珠單抗 + 化療并序貫貝伐珠單抗維持治療組較對(duì)照組（單純化療組）中位 OS 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（58.0 個(gè)月 vs. 58.6 個(gè)月,；HR 0.99，P = 0.85) （圖 2-左）。  圖 2. ICON7 研究各組：總?cè)巳?OS（左） 高風(fēng)險(xiǎn)亞組患者（包括 IV 期和未行手術(shù)及手術(shù)未達(dá) R0 的 III 期）中,，貝伐珠單抗 + 化療并序貫貝伐珠單抗維持治療組較對(duì)照組（單純化療組）中位 OS 延長(zhǎng)了 9.5 個(gè)月（39.7 個(gè)月 vs. 30.2 個(gè)月,，HR 0.78，P = 0.03）[5]（圖 2-右）,。  圖 2. ICON7 研究各組：高風(fēng)險(xiǎn)人群 OS（右） <<<往左滑動(dòng),，查看更多 >>> 這兩項(xiàng)研究都表明，貝伐珠單抗 + 化療并序貫貝伐珠單抗單藥維持治療只能為高風(fēng)險(xiǎn)人群帶來(lái)長(zhǎng)期生存獲益,。因此,，對(duì)于新診斷晚期卵巢癌患者選擇單藥貝伐珠單抗維持治療時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)確識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)人群,，包括 FIGO IV 期,、不能手術(shù)的 FIGO III 期或術(shù)后沒(méi)有達(dá)到滿(mǎn)意減瘤（> 1 cm）的患者、CA125 水平下降不理想,、有大量腹水等類(lèi)型的患者,。 那低風(fēng)險(xiǎn)的新診斷晚期卵巢癌患者是否仍需要在含鉑化療基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗？為什么,？ 在上述 GOG0218 研究和 ICON7 研究中,，雖然貝伐珠單抗 + 化療并序貫貝伐珠單抗維持治療僅為高風(fēng)險(xiǎn)人群帶來(lái) OS 獲益，但對(duì) PFS 和 客觀緩解率（Objective Response Rate,，ORR）等數(shù)據(jù)的進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),，一線(xiàn)化療聯(lián)合貝伐珠單抗對(duì)后續(xù)維持治療及方案選擇還是有明確的作用[4,5]。 1. 含鉑化療階段聯(lián)合貝伐珠單抗可以提高總體疾病緩解率,，增加 19% 的患者接受后續(xù)維持治療 維持治療是指卵巢癌患者完成既定的手術(shù)和化療后達(dá)到完全或部分緩解后,，方可繼續(xù)應(yīng)用藥物進(jìn)行的治療，治療的目的是延緩復(fù)發(fā),，延長(zhǎng) PFS 和 OS,。在 ICON7 研究[6]中，一線(xiàn)含鉑化療聯(lián)合貝伐珠單抗組與單純含鉑化療組相比,，完全或部分緩解率提升 19%（67% vs. 48 %）,。這意味著新診斷晚期卵巢癌患者一線(xiàn)含鉑化療聯(lián)用貝伐珠單抗治療后有更高比例進(jìn)入維持治療，從而獲益,。 2. 初始化療聯(lián)合貝伐珠單抗序貫貝伐珠單抗維持治療能延長(zhǎng)無(wú)鉑間期,，提高鉑敏感復(fù)發(fā)的患者比例 無(wú)鉑間期的長(zhǎng)短決定患者疾病復(fù)發(fā)是鉑敏感復(fù)發(fā)還是鉑耐藥復(fù)發(fā)。當(dāng)無(wú)鉑間期不足 6 個(gè)月的患者,，臨床上會(huì)歸類(lèi)于鉑耐藥復(fù)發(fā),，這類(lèi)患者可用且有效的治療方案非常有限，疾病預(yù)后較差,。在 ICON7 研究[6]以及 GOG0218 研究[7]中,，可以觀察到,，一線(xiàn)含鉑化療聯(lián)用貝伐珠單抗組在 6 個(gè)月時(shí)的 PFS 率超出單純化療組 15%～20%（圖 3）。這意味著能增加將近 20% 比例的鉑敏感復(fù)發(fā)的患者,，從而為這部分患者爭(zhēng)取后續(xù) PARP 抑制劑維持治療的機(jī)會(huì)[8],。  圖 3 . ICON7 研究和 GOG0218 研究停化療 6 個(gè)月時(shí) PFS 3. 初始化療聯(lián)合貝伐珠單抗,，后續(xù)維持治療方案不再局限于 PARP 抑制劑單藥和貝伐珠單抗單藥,，HRD 陽(yáng)性患者還可以選擇奧拉帕利 + 貝伐珠單抗進(jìn)行維持治療。指南中依據(jù) PAOLA-1 的研究結(jié)果也有對(duì)這一方案進(jìn)行推薦[1,3],。 4. HRD 陽(yáng)性患者初始化療聯(lián)合貝伐珠單抗序貫奧拉帕利 + 貝伐珠單抗維持治療方案后,，不僅可以使低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者有顯著臨床獲益且使高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者取得更大的臨床獲益，最終收獲長(zhǎng)期的 OS 獲益,。 在 GOG0218 研究和 ICON7 研究基礎(chǔ)上,，低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者如何取得顯著臨床獲益？高風(fēng)險(xiǎn)患者如何才能獲取更大的臨床獲益,？ 初始化療聯(lián)合貝伐珠單抗序貫貝伐珠單抗維持治療僅對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)人群有 OS 獲益,，該如何進(jìn)一步提高新診斷晚期卵巢癌患者療效并擴(kuò)大獲益人群？PAOLA-1 研究給出了答案,。 PAOLA-1 研究是一項(xiàng)在新診斷的晚期卵巢癌患者中開(kāi)展的 III 期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn),，旨在對(duì)比奧拉帕利（2 年）聯(lián)合貝伐珠單抗（15 個(gè)月）維持治療對(duì)比貝伐珠單抗單藥維持治療的療效與安全性[10]。
此前公布的 2 年隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)[9]顯示,，在 HRD 陽(yáng)性人群 FPS 獲益顯著（37.2 個(gè)月 vs. 17.7 個(gè)月,；HR 0.33）（圖 4）。  圖 4. PAOLA-1 研究 2 年隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)：HRD 陽(yáng)性人群 PFS
無(wú)論高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)還是低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)人群,，奧拉帕利 + 貝伐珠單抗維持治療都能顯著改善 HRD 陽(yáng)性患者的 PFS,，且在低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)人群中 HR 值更低，改善更為顯著（圖 5）,。   圖 5. PAOLA-1 研究：HRD 陽(yáng)性低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)人群 PFS （點(diǎn)擊圖片可放大查看）
今年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）公布的 PAOLA-1 研究的 5 年（中位隨訪(fǎng)時(shí)間超過(guò) 61 個(gè)月）隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)結(jié)果[10],。PFS 結(jié)果顯示，在 HRD 陽(yáng)性人群中,，奧拉帕利 + 貝伐珠單抗組中位 PFS 達(dá)到 46.8 個(gè)月,，46.1% 的患者 5 年未發(fā)生疾病進(jìn)展（圖 6-左）,。  圖 6. PAOLA-1 研究 5 年隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)：HRD 陽(yáng)性人群 PFS（左） （點(diǎn)擊圖片可放大查看） OS 結(jié)果顯示,，在 HRD 陽(yáng)性人群中，盡管對(duì)照組中有 50.8% 的患者在進(jìn)展后接受 PARP 抑制劑治療,，奧拉帕利 + 貝伐珠單抗治療組相對(duì)貝伐珠單抗組而言,，中位 OS 延長(zhǎng)近 1.5 年（75.2 個(gè)月 vs 57.3 個(gè)月，HR 0.62）,，5 年 OS 率提升了 17%,，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 38%（圖 6-右）,，5 年生存率提高至 65.5%[10]。  圖 6. PAOLA-1 研究 5 年隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)：HRD 陽(yáng)性人群 OS（右） （點(diǎn)擊圖片可放大查看） <<<往左滑動(dòng),，查看更多 >>>
貝伐珠單抗聯(lián)合奧拉帕利進(jìn)行維持治療能夠進(jìn)一步提高疾病狀態(tài)為部分緩解患者的疾病總體緩解率（ORR）,。PAOLA-1 研究產(chǎn)生的效果可能是抗血管生成藥物通過(guò)抑制腫瘤血管生成造成腫瘤細(xì)胞乏氧狀態(tài)，增加腫瘤 DNA 雙鏈斷裂,，由此可能增加腫瘤對(duì) PARP 抑制劑的敏感性[11],。PAOLA-1 研究進(jìn)一步報(bào)道結(jié)果[12]，對(duì)于進(jìn)入維持治療前,，基線(xiàn)為部分緩解（PR）的患者,，與貝伐珠單抗單藥維持治療組相比，奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗珠單抗維持治療可以進(jìn)一步提高 ORR,，在 HRD 陽(yáng)性人群中,，ORR 提升約 20%，且更多體現(xiàn)在完全緩解的患者比例增加（圖 7）,。 圖 7. 奧拉帕利 + 貝伐珠單抗對(duì)比安慰劑 + 貝伐珠單抗一線(xiàn)維持治療客觀緩解率 （點(diǎn)擊圖片可放大查看） 從目前的證據(jù)來(lái)看,，無(wú)論高危還是低危的患者，貝伐珠單抗聯(lián)合奧拉帕利維持治療能夠進(jìn)一步提高新診斷晚期卵巢癌患者療效,，且貝伐珠單抗聯(lián)合奧拉帕利可以使 HRD 陽(yáng)性卵巢癌患者在長(zhǎng)期隨訪(fǎng)中仍然保持較高的生存比例,，在 2 年維持治療用藥之后持續(xù)為患者帶來(lái)具有臨床顯著意義的總生存獲益，為晚期卵巢癌患者帶來(lái)長(zhǎng)期生存的曙光,。 今年 9 月,，奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗用于 HRD 陽(yáng)性晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者在一線(xiàn)含鉑化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療達(dá)到完全或部分緩解后的維持治療適應(yīng)癥在中國(guó)獲批,。這意味著貝伐珠單抗聯(lián)合奧拉帕利一線(xiàn)維持治療適應(yīng)證從占比 15%～25% 的 BRCA 突變?nèi)巳簲U(kuò)大到占比 50% 的 HRD 人群[13],。 對(duì)于一線(xiàn)使用貝伐珠單抗治療發(fā)生進(jìn)展的卵巢癌患者，后續(xù)治療時(shí)是否依然可以使用貝伐珠單抗,？
MITO16b 研究[14]納入一線(xiàn)使用貝伐珠單抗的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者,，分為單純化療對(duì)照組及貝伐珠單抗聯(lián)合化療 + 貝伐珠單抗序貫治療組。研究結(jié)果顯示,，與化療組相比,，貝伐珠單抗聯(lián)合化療 + 貝伐珠單抗序貫治療組可降低患者 49% 疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（中位 PFS 11.8 個(gè)月 vs. 8.8 個(gè)月；HR 0.51）（圖 8）,。 圖 8. MITO16b 研究各組 PFS （點(diǎn)擊圖片可放大查看） 該研究表明,，既往一線(xiàn)使用過(guò)貝伐珠單抗的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者在傳統(tǒng)化療的基礎(chǔ)上可繼續(xù)使用貝伐珠單抗，能夠延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期[14],。 小結(jié) ● 貝伐珠單抗作為首個(gè)抗血管生成藥物,，在卵巢癌的一線(xiàn)化療、維持治療及復(fù)發(fā)治療中均有價(jià)值,。 ● 對(duì)于新診斷的晚期卵巢癌患者,，貝伐珠單抗 + 標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療具有 PFS 獲益,，化療后繼續(xù)貝伐珠單抗維持治療為高風(fēng)險(xiǎn)人群（III/IV 期、不滿(mǎn)意減瘤術(shù),、有腹水等）帶來(lái) OS 獲益 ● 但低?；颊呷钥紤]化療聯(lián)合貝伐珠單抗，因?yàn)榭梢蕴岣呖傮w疾病緩解率,，增加 19% 比例的患者接受后續(xù)維持治療,；能延長(zhǎng)無(wú)鉑間期，提高鉑敏感復(fù)發(fā)的患者比例,；還為 HRD 陽(yáng)性患者增加奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗這一維持治療方案選擇,，從而使 HRD 陽(yáng)性低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者有顯著臨床獲益且使高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者取得更大的臨床獲益，最終收獲長(zhǎng)期的 OS 獲益,，此外,，還能進(jìn)一步提高疾狀態(tài)為部分緩解患者的疾病總體緩解率。 ● 對(duì)于初始治療聯(lián)用貝伐珠單抗的患者,，可根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果選擇接受奧拉帕利 + 貝伐珠單抗維持治療（HRD 陽(yáng)性或 BRCA 突變）或貝伐珠單抗單藥維持治療（HRD 陰性或未知狀態(tài)）,。 *注：文中所提及的貝伐珠單抗均為原研藥 僅供醫(yī)療衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考 審批編號(hào): CN-105654 有效期：2023-2-10 內(nèi)容策劃：季慧敏 參考文獻(xiàn) [1]. 國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳.卵巢癌診療指南（2022年版） [2]. NCCN, Ovarian Cancer Continue Including Fallopian Tube Cancer and Primary Peritoneal Cancer Version 5.2022 — September 16, 2022 [3]. 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)婦科腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì). 卵巢惡性腫瘤診斷與治療指南（2021年版）［J］. 中國(guó)癌癥雜志, 2021, 31 (6): 490-500. NCCN.org [4]. Tewari KS, et al. Final Overall Survival of a Randomized Trial of Bevacizumab for Primary Treatment of Ovarian Cancer. J Clin Oncol. 2019;37(26):2317-2328. doi:10.1200/JCO.19.01009 [5]. Oza AM, et al. Standard chemotherapy with or without bevacizumab for women with newly diagnosed ovarian cancer (ICON7): overall survival results of a phase 3 randomised trial. Lancet Oncol. 2015;16(8):928-936. doi:10.1016/S1470-2045(15)00086-8 [6]. Perren TJ, Swart AM, Pfisterer J, et al. A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer [published correction appears in N Engl J Med. 2012 Jan 19;366(3):284]. N Engl J Med. 2011;365(26):2484-2496. doi:10.1056/NEJMoa1103799 [7]. Burger RA, Brady MF, Bookman MA, et al. Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. N Engl J Med. 2011;365(26):2473-2483. doi:10.1056/NEJMoa1104390 [8]. 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)婦科腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì).中國(guó)卵巢上皮性癌維持治療指南（2022年版）［J］.中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2022,38(3)：300-309. [9]. Ray-Coquard I, Pautier P, Pignata S, et al. Olaparib plus Bevacizumab as First-Line Maintenance in Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2019;381(25):2416-2428. doi:10.1056/NEJMoa1911361 [10]. Ray-Coquard IL, et al. Final overall survival results from the phase III PAOLA- 1/ENGOT-ov25 trial evaluating maintenance olaparib plus bevacizumab (bev) in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. Ann Oncol. 2022;33(suppl 7):LBA29. doi:10.1016/j.annonc.2022.08.025 [11]. 劉昀昀,，林仲秋.多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物治療卵巢癌的不良事件及處理［J］.中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志,，2020,36(9):900-904. [12]. Colombo N, et al. Presented at ESMO Virtual Congress 2020. 19-21 September. Abstract #812MO [13]. 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)婦科腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)病理學(xué)分會(huì). 上皮性卵巢癌PARP抑制劑相關(guān)生物標(biāo)志物檢測(cè)的中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)［J］. 中國(guó)癌癥雜志, 2020, 30(10): 841-848. [14]. Pignata, S., et al.. (2021). Carboplatin-based doublet plus bevacizumab beyond progression versus carboplatin-based doublet alone in patients with platinum-sensitive ovarian cancer: a randomised, phase 3 trial. The Lancet Oncology, 22(2), 267–276. doi:10.1016/s1470-2045(20)30637-9 |
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