二硫化物在生物、食品化學(xué)以及醫(yī)藥科學(xué)等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用,，尤其在制藥行業(yè)中,，許多含有S-S鍵的小分子藥物和多肽藥物已經(jīng)上市。然而,，傳統(tǒng)的二硫化物制備方法主要依賴于二硫化物交換或兩個含硫化合物的偶聯(lián)，存在一定的局限性,。最近,，四川大學(xué)的練仲教授團隊報道了一種無需過渡金屬催化的合成非對稱二硫化物的新方法。相關(guān)研究成果在線發(fā)表于Nature Communications, DOI: 10.1038/s41467-024-55310-x,。

基于二氧化硫插入法制備非對稱二硫化物

傳統(tǒng)二硫化物的制備方法主要依賴于二硫化物交換或兩個含硫化合物的偶聯(lián),。近年來,，利用二硫陽離子（RSS⁺）或二硫陰離子（RSS^?）構(gòu)建C-SS鍵的策略不斷取得進展，使得復(fù)雜非對稱二硫化物的模塊化安裝變得更加便捷,。然而以往的研究中沒有利用二硫自由基（RSS·）作為關(guān)鍵中間體,。早在1985年，Griller就對二硫基自由基進行了表征,。四硫化物的熱分解是最早用于生成RSS·的方法,，但RSS·的二聚反應(yīng)幾乎不需要或不需要活化能，導(dǎo)致轉(zhuǎn)化率較低,。盡管二硫自由基在熱力學(xué)上穩(wěn)定且易于二聚,，但尋找合適的二硫基自由基受體以合成二硫化合物仍然是一個有趣的課題。四川大學(xué)生物治療國家重點實驗室練仲教授團隊報道了一種無需過渡金屬的合成非對稱二硫化物的新方法,。他們巧妙地利用二氧化硫作為二價硫源,，通過與未活化的烷基鹵化物在溫和條件下發(fā)生插入反應(yīng)，順利生成了二硫基自由基（RSS·）,。隨后,，這些自由基與烯烴發(fā)生加成反應(yīng)，成功構(gòu)建了C-SS鍵,。為制備多樣化的非對稱二硫化物提供了一條簡便通用的途徑,。

圖1.（a）代表性的生物相關(guān)二硫化合物；（b）二硫自由基的形成方式以及二硫的合成策略,；（c）該項工作的概述（來源：Nat. Commun.）

在最優(yōu)條件下,，作者對該二硫化反應(yīng)的底物范圍進行了考察（圖2），結(jié)果表明,，該反應(yīng)表現(xiàn)出優(yōu)異的底物普適性,。對烷基溴的考察發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)同時適用于一級二級和三級烷基溴。

圖2. 烷基溴底物范圍（來源：Nat. Commun.）

作者為了進一步拓展反應(yīng)的適用性,，對其他親電試劑進行了考察,，包括了烷基碘，烷基氯和烷基磺酸酯（圖3）,。

圖3. 其他烷基親電試劑底物范圍（來源：Nat. Commun.）

隨后作者考察了烯烴的底物范圍,，發(fā)現(xiàn)乙烯基酰胺以及乙烯基吡啶同樣適用于該反應(yīng)。作者同時還對藥物分子進行了后期修飾,，進一步說明了該反應(yīng)的實用性（圖4）,。

圖4. 其他烷基親電試劑底物范圍（來源：Nat. Commun.）

作者進行了機理驗證（圖5），自由基捕捉實驗成功捕獲到碳自由基,、硫自由基和二硫自由基,，KIE實驗說明加氫過程為該反應(yīng)的決速步驟之一。中間體實驗說明對稱的二硫化物或者三硫化物甚至四硫化物都有可能是反應(yīng)的中間體,。反應(yīng)的機理為烷基自由基首先捕獲二氧化硫,，得到的砜基自由基隨后經(jīng)歷脫氧過程產(chǎn)生硫自由基,，硫自由基經(jīng)歷類似的過程得到二硫自由基，二硫自由基隨后經(jīng)歷自由基加成反應(yīng)得到目標(biāo)非對稱二硫化合物,。

圖5. 機理部分（a）自由基捕獲實驗,；（b）KIE實驗；（c）中間體實驗,；（d）假設(shè)的反應(yīng)機理,。（來源：Nat. Commun.）

最后，作者進行了DFT理論計算,，對反應(yīng)機理進行了更為詳細的論證,。

圖6. DFT計算（來源：Nat. Commun.）

四川大學(xué)練仲教授團隊報道了一種通過二硫自由基加成烯烴來合成非對稱二硫化合物的新方法。在溫和條件下,，SO₂與未活化的烷基Cl/Br/I/OTs的插入反應(yīng)能夠順利產(chǎn)生二硫自由基,。無論是伯、仲還是叔烷基親電體都能夠適用于該反應(yīng),。這項研究不僅為合成難以獲得的非對稱二硫化物開辟了新方向,，還展示了二氧化硫在有機合成中的巨大潛力。