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在心血管相關(guān)風(fēng)險慢病的藥物治療中,，高血壓與高血脂的共病問題是非常常見的，也有不少患者朋友,，需要同時使用藥物來進行降壓降脂藥物治療,，因此，降壓藥與他汀的合用也就不可避免,。 他汀類藥物與常規(guī)的降壓藥合用,，多數(shù)情況下都是相對安全的，但也有一些常用的一線降壓藥,，在于某些他汀類藥物的聯(lián)合應(yīng)用過程中,，會產(chǎn)生藥物相互作用，從而加大藥物的不良反應(yīng)風(fēng)險,，甚至帶來較大的用藥安全性問題,，這種情況就值得我們格外注意。
沙庫巴曲纈沙坦和阿托伐他汀分別作為高血壓及高脂血癥的常用藥物,，有著明確的治療作用,。然而，伴隨多病共存的患者群體中,，這兩種藥物需聯(lián)合使用的情況也越來越多,，同時也出現(xiàn)了一些聯(lián)合用藥引發(fā)橫紋肌溶解癥的報道。本文結(jié)合研究數(shù)據(jù)及相關(guān)學(xué)術(shù)文獻,，探討沙庫巴曲纈沙坦與阿托伐他汀合用增加橫紋肌溶解癥風(fēng)險的可能機制，并分析臨床應(yīng)對策略。  沙庫巴曲纈沙坦與阿托伐他汀 在介紹藥物相互作用之前,，我們先來簡單了解下這兩個藥物,。
沙庫巴曲纈沙坦是一種新型的血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI），由腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和血管緊張素II受體拮抗劑纈沙坦組成,。該藥物能夠通過抑制血管緊張,，改善水鈉潴留，抑制交感神經(jīng)興奮等多重作用降低血壓,，是目前多個高血壓指南推薦的一線降壓藥物,，同時它在心衰治療領(lǐng)域，也是很常用的“明星”藥物,。 阿托伐他汀是常用的HMG-CoA還原酶抑制劑,，通過抑制膽固醇合成的關(guān)鍵限速酶，顯著降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）,，并改善動脈粥樣硬化,，是心血管高風(fēng)險患者長期使用的重要降脂藥。 心力衰竭患者,，高血壓患者多伴隨動脈粥樣硬化性疾病或高脂血癥,，因此在臨床治療中，沙庫巴曲纈沙坦和阿托伐他汀的聯(lián)合使用相當(dāng)普遍,。然而研究表明,，這種聯(lián)合用藥可能增加橫紋肌溶解癥的發(fā)生風(fēng)險。 兩個藥物合用的風(fēng)險 橫紋肌溶解癥是一種嚴重的肌肉損傷綜合征,，表現(xiàn)為骨骼肌細胞破壞,、大量肌紅蛋白及其他細胞內(nèi)容物釋放入血液，可能引發(fā)急性腎損傷,、電解質(zhì)紊亂及生命危險,。其發(fā)病機制與肌肉代謝障礙、藥物毒性,、缺血再灌注損傷等因素有關(guān),。
藥物誘發(fā)的橫紋肌溶解癥通常與肌肉細胞的毒性機制相關(guān)，包括：
阿托伐他汀主要通過肝細胞色素P450 3A4（CYP3A4）代謝,，其活性代謝物也通過有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽（OATP1B1）介導(dǎo)進入肝細胞,。 沙庫巴曲纈沙坦的代謝涉及CYP3A4及OATP1B1轉(zhuǎn)運機制，會顯著抑制OATP1B1的功能，導(dǎo)致阿托伐他汀及其代謝物的肝細胞內(nèi)濃度升高,，從而增強藥物的全身暴露水平,。 沙庫巴曲纈沙坦與阿托伐他汀合用時，由于OATP1B1轉(zhuǎn)運受阻,，阿托伐他汀在肝外組織的濃度可能異常升高,，尤其是骨骼肌中的暴露增加，導(dǎo)致線粒體功能障礙,、細胞代謝紊亂,，從而引發(fā)肌肉細胞損傷甚至橫紋肌溶解癥。 阿托伐他汀用藥的劑量越高,，誘發(fā)橫紋肌毒性風(fēng)險也會顯著上升,。沙庫巴曲纈沙坦通過加重這一風(fēng)險機制，使橫紋肌溶解的發(fā)生率進一步增加,。 臨床研究與病例報道
研究顯示,，沙庫巴曲纈沙坦與阿托伐他汀合用患者中，橫紋肌溶解癥較常表現(xiàn)為肌酸激酶（CK）水平顯著升高,，同時伴隨肌無力,、肌肉酸痛等癥狀。在部分嚴重病例中,，可發(fā)展為急性腎損傷,，需立即停藥并接受治療。 一項在《European Heart Journal: Case Reports》上的病例報告了阿托伐他汀與沙庫巴曲纈沙坦的聯(lián)合使用導(dǎo)致的危及生命的橫紋肌溶解癥,。該病例強調(diào)了在臨床實踐中高風(fēng)險藥物的聯(lián)合使用時需謹慎監(jiān)測患者的肌肉酶水平,，以防止嚴重副作用的發(fā)生。
在另外的一些病例報道中,，患者使用高劑量阿托伐他?。ā?0 mg/d）時合并沙庫巴曲纈沙坦，較易出現(xiàn)橫紋肌溶解癥狀,。這些病例為臨床實踐敲響警鐘,，需要格外關(guān)注聯(lián)合用藥中的劑量選擇和高危人群。 兩個藥還能一起吃嗎,？ 當(dāng)然上述病例并不是普遍現(xiàn)象,，而是存在于相關(guān)個體的一些用藥風(fēng)險，因此,，也并不是說由于有某些個體偶發(fā)這樣的情況,，就說明這兩個藥物就不能一起吃了，沙庫巴曲纈沙坦與阿托伐他汀的聯(lián)合用藥還是非常常見的,，也是可以合用的,，但我們在聯(lián)合用藥前和用藥的過程中,，應(yīng)該了解這4個方面的用藥安全注意事項。
1. 做好風(fēng)險評估 用藥前,，需針對患者的病史,、基礎(chǔ)腎功能、肌肉代謝狀態(tài)進行詳細評估,。高齡、腎功能不全及低蛋白血癥患者是高危人群,，更需謹慎聯(lián)合用藥,。 2. 做好劑量選擇 對阿托伐他汀的初始劑量合理設(shè)定，建議盡可能從低劑量（如10 mg）開始,，根據(jù)療效逐步調(diào)整,，同時強化監(jiān)測。 3. 加強監(jiān)測 如果確需聯(lián)合用藥,，應(yīng)定期檢測肌酸激酶（CK）,、肝腎功能等指標(biāo)，在早期發(fā)現(xiàn)橫紋肌溶解或腎功能受損的信號,?；颊呷绯霈F(xiàn)肌肉酸痛、無力或壓痛等癥狀,，應(yīng)立即就醫(yī)并調(diào)整治療方案,。 4、合理選擇他汀 可考慮選擇代謝途徑不受沙庫巴曲纈沙坦顯著干擾的他汀類藥物（如普伐他?。?。也可選擇其他降血壓或心衰治療策略，避免藥物間潛在的不良反應(yīng),。 盡管沙庫巴曲纈沙坦與阿托伐他汀聯(lián)合用藥的作用機制已部分明確,，但還不能說這兩個藥合用就一定會引發(fā)用藥風(fēng)險，目前還缺乏針對不同人群,、不同劑量條件下,，橫紋肌溶解風(fēng)險的真實發(fā)生率尚待進一步評估。 因此,，本文的主要作用是警示沙庫巴曲纈沙坦與阿托伐他汀合用可能增加橫紋肌溶解的風(fēng)險,。如果有正在服用這兩種藥物的朋友，在聯(lián)合用藥時應(yīng)注意減少劑量,、強化監(jiān)測,，并選用替代藥物方案以確保治療安全性。 參考文獻： [1] Kelvin Shenq Woei Siew, et al, Approaches to management of rhabdomyolysis as the adverse effect of drug interaction between atorvastatin and sacubitril/valsartan: a case report, European Heart Journal - Case Reports, Volume 6, Issue 3, March 2022, ytac091. [2] Faber ES, Gavini M, Ramirez R, Sadovsky R. Rhabdomyolysis After Coadministration of Atorvastatin and Sacubitril/Valsartan (Entresto?) in a 63-Year-Old Woman. Drug Saf Case Rep. 2016 Dec;3(1):14. |
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