一,、嚴(yán)重缺陷（舉例）

分別在“廠房,、設(shè)備,、生產(chǎn)管理,、無(wú)菌產(chǎn)品”等4方面原有分類(lèi)項(xiàng)下增加4條示例,，同時(shí),，新增了“數(shù)據(jù)可靠性,、質(zhì)量控制”等2個(gè)新分類(lèi)項(xiàng)，包括7條示例,，嚴(yán)重缺陷示例總計(jì)增加11條，具體如下：

（一）廠房

1．關(guān)鍵生產(chǎn)廠房,、設(shè)施未按要求清潔或清潔不充分，不同品種間的交叉污染風(fēng)險(xiǎn)較高,。

（二）設(shè)備

1．關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備未按要求清潔或清潔不充分，不同品種間的交叉污染風(fēng)險(xiǎn)較高,。

（三）生產(chǎn)管理

1．工藝變更引入影響產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn),，但未經(jīng)過(guò)系統(tǒng)的研究和評(píng)估,。如變更西林瓶稀釋液水浴滅菌工藝,，采用色水法進(jìn)行成品檢漏，工藝變更關(guān)閉前未充分評(píng)估工藝設(shè)計(jì)的合理性,，包括水浴滅菌及色水檢漏步驟對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量影響。

（四）無(wú)菌產(chǎn)品

1．無(wú)菌操作區(qū)環(huán)境監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)微生物（尤其是真菌或霉菌）,，在調(diào)查和處置不徹底情況下，仍繼續(xù)進(jìn)行無(wú)菌生產(chǎn)操作,，并放行相關(guān)產(chǎn)品。

（五）數(shù)據(jù)可靠性

1．無(wú)正當(dāng)理由修改生產(chǎn),、檢驗(yàn)用設(shè)備和儀器（如完整性測(cè)試儀）的系統(tǒng)時(shí)間,，如發(fā)現(xiàn)儀器輸出打印記錄或電子記錄顯示的時(shí)間與實(shí)際操作時(shí)間不符，操作人員未經(jīng)授權(quán)即對(duì)儀器系統(tǒng)時(shí)間進(jìn)行修改,，以掩蓋儀器時(shí)間錯(cuò)誤的事實(shí),。

2．無(wú)正當(dāng)理由轉(zhuǎn)移或刪除關(guān)鍵檢驗(yàn)用設(shè)備和儀器（如完整性測(cè)試儀）中存儲(chǔ)的歷史數(shù)據(jù)，如儀器或設(shè)備自身的電子數(shù)據(jù)存儲(chǔ)能力尚未達(dá)到極限,，且無(wú)相關(guān)操作規(guī)程規(guī)定的前提下,，操作人員未經(jīng)授權(quán)即將儀器或設(shè)備中現(xiàn)有的電子數(shù)據(jù)進(jìn)行轉(zhuǎn)移或刪除。

3．關(guān)鍵生產(chǎn)、檢驗(yàn)活動(dòng)（例如工藝驗(yàn)證,、方法學(xué)確認(rèn)/驗(yàn)證,、穩(wěn)定性考察等）、數(shù)據(jù)（例如過(guò)濾器完整性測(cè)試,、關(guān)鍵物料稱(chēng)量,、滅菌過(guò)程、含量測(cè)定,、有關(guān)物質(zhì),、溶出度等）缺少原始記錄，或原始記錄無(wú)法溯源,；

4．對(duì)關(guān)鍵數(shù)據(jù)或記錄無(wú)合理解釋地棄用,，或以其他方式選擇性使用數(shù)據(jù)或記錄；

5．無(wú)法確保數(shù)據(jù)和記錄的可靠性,，導(dǎo)致對(duì)藥品安全性,、有效性、質(zhì)量可控性的評(píng)價(jià)產(chǎn)生嚴(yán)重影響,；

6．故意損毀,、隱匿記錄和數(shù)據(jù)或者其存儲(chǔ)介質(zhì)等故意破壞記錄和數(shù)據(jù)的真實(shí)性。

（六）質(zhì)量控制

1. 藥品生產(chǎn)的關(guān)鍵物料,、中間體,、成品的檢驗(yàn)未進(jìn)行有效的控制，導(dǎo)致嚴(yán)重影響藥品的安全性,、有效性和質(zhì)量可控性,。

二、主要缺陷（舉例）

分別在“人員,、廠房,、設(shè)備、生產(chǎn)管理,、質(zhì)量控制,、原輔料檢驗(yàn)、包裝材料檢驗(yàn),、文件記錄,、無(wú)菌產(chǎn)品”等9 方面原有分類(lèi)項(xiàng)下增加82 條示例，同時(shí),，新增了“環(huán)境監(jiān)控,、確認(rèn)與驗(yàn)證、電子數(shù)據(jù),、質(zhì)量保證,、儲(chǔ)存與運(yùn)輸及物料與供應(yīng)商”等6 個(gè)新分類(lèi)項(xiàng),，包括120 條示例，主要缺陷示例總計(jì)增加202 條,，具體如下：

（一）人員

1．操作員工培訓(xùn)內(nèi)容不全面,，如未包括數(shù)據(jù)完整性,、生物安全等方面,。

2．關(guān)鍵操作崗位人員清單未體現(xiàn)人員評(píng)估信息，人員資質(zhì)確認(rèn)不詳細(xì)（如無(wú)菌操作崗位）,，崗位資格證未經(jīng)QA審核,。

3．企業(yè)人員外部接受培訓(xùn)后，未按要求提交相關(guān)資料,。且企業(yè)未對(duì)第三方培訓(xùn)公司進(jìn)行審計(jì),。

4．未及時(shí)制定年度培訓(xùn)計(jì)劃，培訓(xùn)計(jì)劃未為培訓(xùn)對(duì)象規(guī)定培訓(xùn)時(shí)間,，未動(dòng)態(tài)更新和確認(rèn)年度培訓(xùn)計(jì)劃的執(zhí)行情況并進(jìn)行評(píng)估,。

5．未對(duì)輔助部門(mén)（如工程部等）員工開(kāi)展基礎(chǔ)培訓(xùn)（如微生物、生物安全等方面）,。

（二）廠房

1．無(wú)菌區(qū)廠房設(shè)施的設(shè)計(jì)存在無(wú)菌管控風(fēng)險(xiǎn),，如：房間門(mén)把手、難清潔的門(mén)鎖,、潔凈室墻角圓弧設(shè)計(jì),、帶孔操作臺(tái)面、非潔凈消防裝置,、帶有孔洞的控制柜和操作屏幕等,。

2．無(wú)菌區(qū)廠房設(shè)施設(shè)備維護(hù)不當(dāng)，存在污漬,、斷裂,、開(kāi)膠、密封不嚴(yán),、凹槽,、縫隙等，不便于日常清潔,。

3．無(wú)菌區(qū)物流通道與較低級(jí)別區(qū)域（如無(wú)級(jí)別區(qū),、CNC區(qū)等）未經(jīng)過(guò)逐級(jí)緩沖控制。

4．無(wú)菌區(qū)關(guān)鍵操作（如半成品配制,、成品灌裝,、軋蓋等）無(wú)法通過(guò)視窗或監(jiān)控裝置進(jìn)行觀察，不便于日常監(jiān)控,。

5．無(wú)菌區(qū)報(bào)警裝置無(wú)法現(xiàn)場(chǎng)顯示（如僅在“中控室”顯示）,，現(xiàn)場(chǎng)工作人員無(wú)法第一時(shí)間獲知報(bào)警信息,。

6．人員、物料,、廢物流向存在交叉,，活菌區(qū)人員進(jìn)出使用同一更衣室，未采取相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)防控措施,。

7．活病毒區(qū)域壓差設(shè)置不合理（未設(shè)置負(fù)壓控制）,，出發(fā)壓差報(bào)警間隔未進(jìn)行評(píng)估和確認(rèn),。

8．紫外捕蟲(chóng)裝置（與照明燈共用電路）,、冷庫(kù)光源（光線不足，觀察標(biāo)簽信息困難）,、液氮房間氧氣監(jiān)控裝置（未設(shè)定氧氣監(jiān)測(cè)裝置,，監(jiān)控氮?dú)庑孤┣闆r）等設(shè)計(jì)不合理。

（三）設(shè)備

1．無(wú)菌灌裝設(shè)備設(shè)計(jì)存在無(wú)菌管控風(fēng)險(xiǎn),，如：灌裝設(shè)備存在難以清潔的部位（靠墻設(shè)計(jì)）,、灌裝設(shè)備長(zhǎng)時(shí)間在RABS門(mén)開(kāi)啟狀態(tài)下進(jìn)行操作,。

2．無(wú)菌區(qū)設(shè)施設(shè)備的潔凈送風(fēng)系統(tǒng)設(shè)計(jì)不合理,，如在需要開(kāi)啟RABS門(mén)操作的區(qū)域未設(shè)置外延層流、無(wú)菌區(qū)內(nèi)空氣過(guò)濾單元直接從B級(jí)室內(nèi)取風(fēng),，存在破壞氣流流型的風(fēng)險(xiǎn)。

3．無(wú)菌配制罐不宜采用自循環(huán)的攪拌方式,，且應(yīng)使用在線清潔（CIP）和在線滅菌（SIP）的方式進(jìn)行清潔和滅菌,。

4．生產(chǎn)區(qū)內(nèi)停用設(shè)備（如層流罩、凍干柜,、罐等）未被移出,。

5．空調(diào)凈化系統(tǒng)各級(jí)過(guò)濾器上下游壓差未規(guī)定下限,，且無(wú)文件規(guī)定和依據(jù),。

6．關(guān)鍵測(cè)量器具（如灌裝裝量檢查用砝碼）校準(zhǔn)范圍未涵蓋使用范圍。

7．關(guān)鍵設(shè)備清洗前后存放時(shí)間未記錄,，無(wú)法追溯,。

8．隧道烘箱冷卻段壓差控制不符合10pa以上的標(biāo)準(zhǔn)，隧道冷卻段無(wú)法進(jìn)行滅菌,，且文件未規(guī)定隧道烘箱各段壓差的要求,。

9．高壓蒸汽滅菌器裝載和卸載未考慮被滅菌物品狀態(tài)（如過(guò)濾器,、硅膠管的放置方式），標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程中也未進(jìn)行規(guī)定,，未確認(rèn)被滅菌裝載物品的一致性,。

（四）生產(chǎn)管理

1．未對(duì)共線的設(shè)備（如灌裝設(shè)備、配制系統(tǒng)等）和配件開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,。

2．灌裝后產(chǎn)品在線稱(chēng)重監(jiān)測(cè)時(shí)間間隔未經(jīng)過(guò)評(píng)估,，無(wú)數(shù)據(jù)支持。

3．發(fā)酵過(guò)程中使用的培養(yǎng)基和溶液未通過(guò)在線過(guò)濾添加,。

4．潔凈區(qū)消毒劑敞口放置,，并重復(fù)使用,。

5．未保存燈檢關(guān)鍵缺陷標(biāo)準(zhǔn)樣品,，且未記錄新增和補(bǔ)充標(biāo)準(zhǔn)樣品。

6．未遵守潔凈區(qū)房間最大準(zhǔn)入人數(shù)的規(guī)定,。

7．未開(kāi)展中間產(chǎn)品配制均一性的確認(rèn),。

8．用于潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間傳遞物品的傳遞窗未配備高效過(guò)濾器和壓差監(jiān)控裝置。

9．色水檢漏操作規(guī)程制定不詳細(xì)（如檢測(cè)限度,、使用色水濃度,、真空保持時(shí)間等）。

10．燈檢缺陷標(biāo)準(zhǔn)品未進(jìn)行詳細(xì)描述（如：定義為“其他”的標(biāo)準(zhǔn)品,，未詳細(xì)說(shuō)明其缺陷類(lèi)型）,，無(wú)法分辨。未針對(duì)最終使用者的危害程度對(duì)燈檢缺陷品進(jìn)行評(píng)估和分類(lèi),。

11．燈檢操作人員休息時(shí)間不足（如：每工作1小時(shí)休息10分鐘）,，并且隨著燈檢工作時(shí)長(zhǎng)的推移應(yīng)增加休息時(shí)間。

12．文件中未規(guī)定燈檢合格率和判斷依據(jù),。

13．無(wú)相關(guān)程序機(jī)制用于100%檢查（如：OCR或條形碼讀?。┧邪l(fā)出和接收包裝材料的正確性。

14．在包裝線操作之前和期間,，未對(duì)設(shè)備和包裝材料進(jìn)行嚴(yán)格確認(rèn)以確保其正確性,。

（五）質(zhì)量控制

1．委托第三方實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)未建立管理程序，如樣品轉(zhuǎn)移,、檢測(cè)時(shí)限,、報(bào)告審核等。

（六）原輔料檢驗(yàn)

1．部分關(guān)鍵物料未納入供應(yīng)商管理系統(tǒng),，如滅菌用呼吸袋,、一次性無(wú)菌袋和外購(gòu)消毒劑等。

2．未明確物料（包括原料和輔料）每個(gè)包裝進(jìn)行鑒別測(cè)試的要求,，文件未明確物料的取樣方法和操作要求,。

3．文件對(duì)原輔料取樣數(shù)量,、檢測(cè)項(xiàng)目和檢測(cè)頻次做出規(guī)定，但缺少評(píng)估和依據(jù),。

4．自制培養(yǎng)基未經(jīng)質(zhì)量部門(mén)的檢測(cè)和放行,，未進(jìn)行促生長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)。

（七）包裝材料檢驗(yàn)

1．內(nèi)包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不全面,，如未對(duì)西林瓶和膠塞的尺寸,、配方、硅化,、清潔度,、內(nèi)毒素等制定相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。

2．未在操作規(guī)程和合同中明確規(guī)定供應(yīng)商提供的每卷標(biāo)簽允許的拼接數(shù)量,，并建立入廠識(shí)別的方法,。

（八）文件記錄

1．記錄、日志,、登記簿等為散頁(yè),，存在放錯(cuò)位置和誤用的風(fēng)險(xiǎn)，不利于記錄受控,。

2．污染控制策略（CCS）文件未完成或不完善,。

3．部分文件和記錄未受控（無(wú)文件編碼、批準(zhǔn)信息等）,，如文件清單,、崗位說(shuō)明書(shū)、報(bào)警報(bào)告,、自檢計(jì)劃,、OOS清單等。

4．產(chǎn)品批號(hào)系統(tǒng)無(wú)法追溯不同工藝（如不同滅菌工藝的產(chǎn)品稀釋液）,、規(guī)格（單人份或多人份）,、場(chǎng)地（不同的灌裝線）及特定供應(yīng)市場(chǎng)（不同國(guó)家或地區(qū)）的產(chǎn)品。

5．由多人分別負(fù)責(zé)文件的起草,、審核,、批準(zhǔn)等，但上述過(guò)程均在一天內(nèi)完成,，且經(jīng)過(guò)多次審核后還存在較多錯(cuò)誤,。

6．部分工藝步驟標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程制定不夠詳細(xì)，缺乏細(xì)節(jié)操作要求,，如燈檢清場(chǎng)（上一批次遺留物如何移除和確認(rèn)）,、設(shè)備日志（僅記錄起始時(shí)間）、轉(zhuǎn)移冷鏈物料（轉(zhuǎn)移過(guò)程未提出要求）,、跨區(qū)域轉(zhuǎn)移設(shè)備（未明確轉(zhuǎn)移過(guò)程中的清潔消毒要求）等。

7．部分批生產(chǎn)記錄不夠詳細(xì)，如未記錄配方,、物料代碼,、供應(yīng)商,、包裝材料放行單,、硅膠管編號(hào)等,。

8．產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)相關(guān)文件未納入質(zhì)量管理體系,。

9．未建立外部來(lái)源文件管理要求,，如委托檢驗(yàn)、合同、校準(zhǔn),、維護(hù),、確認(rèn)報(bào)告等,。

10．部分關(guān)鍵設(shè)備,、儀器打印數(shù)據(jù)可讀性差（如完整性測(cè)試儀打印記錄）。

11．文件修訂未按變更控制執(zhí)行，僅通過(guò)一份“申請(qǐng)表”開(kāi)展文件變更，且未記錄所有歷史修訂信息。

12．現(xiàn)場(chǎng)操作所需文件和記錄未放置在工作現(xiàn)場(chǎng)。

（九）無(wú)菌產(chǎn)品

1．無(wú)菌區(qū)A級(jí)或B級(jí)區(qū)同時(shí)操作工序過(guò)多（如超濾,、純化、配制等）,，且互相未進(jìn)行隔離,。

2．無(wú)菌操作人員在操作過(guò)程中有干預(yù)無(wú)菌區(qū)的動(dòng)作,，如身體接觸設(shè)備設(shè)施表面,、身體長(zhǎng)時(shí)間暴露于A級(jí)區(qū)操作,、移動(dòng)速度快動(dòng)作幅度大、消毒動(dòng)作不規(guī)范等。

3．無(wú)菌區(qū)手工操作較多,，未采用合理的防止暴露的工藝設(shè)計(jì)（如無(wú)菌連接器,、一次性設(shè)備等）,。

4．產(chǎn)品（包括中間產(chǎn)品）的除菌過(guò)濾工序設(shè)計(jì)未盡可能接近灌裝（分裝）點(diǎn)。

5．除菌過(guò)濾后產(chǎn)品存在暴露污染風(fēng)險(xiǎn),，且無(wú)法證明除菌過(guò)濾后容器的密閉性（如螺紋瓶）,。

6．無(wú)菌服、口罩,、頭套,、手套等穿戴不規(guī)范，存在暴露。

7．物料,、儀器,、設(shè)施設(shè)備及輔助工具從B級(jí)區(qū)移至A級(jí)區(qū)未經(jīng)消毒,，無(wú)菌容器、配件未在無(wú)菌環(huán)境保護(hù)下拆包。

8．無(wú)菌區(qū)使用的打印紙、砝碼、膠帶、紙質(zhì)記錄,、抹布,、消毒劑噴瓶等未經(jīng)消毒或未記錄消毒次數(shù),。

9．未嚴(yán)格按標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程對(duì)無(wú)菌區(qū)進(jìn)行清潔和消毒操作（清潔消毒方式,、順序與標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程不一致）,。

10．無(wú)驗(yàn)證數(shù)據(jù)支持RABS無(wú)菌手套檢漏和滅菌、凍干機(jī)滅菌及空氣過(guò)濾器完整性測(cè)試周期等的合理性,。

11．無(wú)菌區(qū)的操作對(duì)氣流產(chǎn)生不利影響,，如高溫條件下開(kāi)啟滅菌設(shè)備、遮擋傳遞窗送/回風(fēng)口等,。

12．未對(duì)承裝無(wú)菌溶液的容器進(jìn)行完整性檢測(cè)（一次性無(wú)菌袋）。

13．未對(duì)無(wú)菌灌裝過(guò)程中出現(xiàn)額外干預(yù)影響的產(chǎn)品進(jìn)行抽樣檢驗(yàn),。

14．培養(yǎng)基模擬驗(yàn)證操作與實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程聯(lián)系不緊密,，且對(duì)存在的差異未開(kāi)展評(píng)估，批記錄未記載實(shí)際發(fā)生的干預(yù)措施,。

15．培養(yǎng)基模擬驗(yàn)證未包括所有的無(wú)菌操作工藝步驟,，如生物制品種子批制備和擴(kuò)增,、細(xì)胞接種、病毒接種等,。

16．培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證中未對(duì)剔除的所有產(chǎn)品進(jìn)行培養(yǎng),，也未開(kāi)展評(píng)估并說(shuō)明理由。

17．培養(yǎng)基模擬驗(yàn)證失敗后的措施和行動(dòng)未在文件中詳細(xì)規(guī)定,，如追溯產(chǎn)品情況,、上報(bào)監(jiān)管機(jī)構(gòu)及下次開(kāi)展模擬驗(yàn)證測(cè)次數(shù)等。

18．培養(yǎng)基模擬驗(yàn)證未包括清潔消毒周期（如批間清潔和周間清潔等）的最差條件,。

19．物品滅菌前未考慮微生物負(fù)載,，滅菌后儲(chǔ)存時(shí)限驗(yàn)證不完善，無(wú)數(shù)據(jù)支持,。

20．滅菌驗(yàn)證沒(méi)有對(duì)每個(gè)瓶子進(jìn)行取樣并做無(wú)菌檢查（如無(wú)菌氫氧化鋁佐劑）,，并且沒(méi)有在滅菌柜的冷點(diǎn)取樣。

21．制藥用水系統(tǒng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)回顧分析信息不完整（如無(wú)微生物相關(guān)數(shù)據(jù)）,。

22．熏蒸消毒過(guò)程未記錄環(huán)境溫濕度,，未監(jiān)測(cè)消毒劑濃度或接觸時(shí)間等關(guān)鍵參數(shù)。

23．最終除菌過(guò)濾器未在滅菌后使用前進(jìn)行完整性檢測(cè)（PUPSIT）,。

24．未監(jiān)控除菌過(guò)濾操作中除菌濾器前后壓力,。

25．除菌過(guò)濾前未檢測(cè)溶液的微生物限度。

26．可重復(fù)使用過(guò)濾器無(wú)數(shù)據(jù)支持,。

27．批記錄中未記載除菌過(guò)濾器完整性測(cè)試次數(shù),。

（十）環(huán)境監(jiān)控

1．無(wú)菌操作區(qū)域環(huán)境監(jiān)測(cè)點(diǎn)（包括塵埃粒子、浮游菌,、沉降菌和表面微生物）的布置未經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,，監(jiān)測(cè)點(diǎn)未涵蓋高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域（如發(fā)生改造位置，根據(jù)氣8 / 15

流流型結(jié)果,，根據(jù)實(shí)際操作頻次等）,。

2．無(wú)菌區(qū)域（如外延層流區(qū)）環(huán)境級(jí)別設(shè)定不合理。

3．無(wú)菌操作環(huán)境在線監(jiān)控（包括塵埃粒子,、浮游菌和沉降菌）未涵蓋全部操作過(guò)程,，如無(wú)菌器具組裝期間。

4．無(wú)菌操作人員出現(xiàn)接觸門(mén)把手,、墻壁,、設(shè)備表面、隔離垂簾等動(dòng)作后,，未對(duì)其進(jìn)行表面微生物監(jiān)測(cè),。另外，表面微生物的監(jiān)測(cè)范圍未經(jīng)過(guò)系統(tǒng)評(píng)估（如僅對(duì)手指進(jìn)行取樣、僅對(duì)）未涵蓋其他關(guān)鍵部位,。

5．無(wú)菌區(qū)環(huán)境監(jiān)測(cè)操作不規(guī)范,，如沉降菌平皿被蓋子遮擋、消毒劑噴灑操作未避開(kāi)微生物監(jiān)測(cè)培養(yǎng)基等,、回收的培養(yǎng)皿時(shí)間無(wú)法追溯等,。

6．未基于歷史數(shù)據(jù)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的原則制定環(huán)境監(jiān)控（如塵埃粒子和微生物）的警戒限和行動(dòng)限。

7．環(huán)境監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)趨勢(shì)分析報(bào)告制定不合理,，如未單獨(dú)制定動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)趨勢(shì)分析報(bào)告、A級(jí)區(qū)環(huán)境監(jiān)控未單獨(dú)建立趨勢(shì)分析報(bào)告,、趨勢(shì)分析報(bào)告未包括控制菌和發(fā)生污染情況等,。

8．環(huán)境監(jiān)控發(fā)現(xiàn)的污染菌僅針對(duì)A級(jí)和B級(jí)區(qū)域發(fā)現(xiàn)的微生物，并未對(duì)其他區(qū)域發(fā)現(xiàn)的環(huán)境微生物進(jìn)行鑒別,。

9．空調(diào)系統(tǒng)驗(yàn)證和日常環(huán)境監(jiān)控的靜態(tài)和動(dòng)態(tài)狀態(tài)描述不清,，如未明確動(dòng)態(tài)人員數(shù)量、無(wú)房間設(shè)備清單以及房間主要活動(dòng)等,。

10．未制定塵埃粒子環(huán)境在線監(jiān)控設(shè)備標(biāo)準(zhǔn),，如取樣管道長(zhǎng)度、管道半徑和形狀等,。

11．培養(yǎng)皿表面取樣后未考慮培養(yǎng)基的殘留影響,。

12．未采用棉簽法對(duì)較難清潔的位置定期進(jìn)行取樣檢測(cè)。

（十一）確認(rèn)與驗(yàn)證

1．關(guān)鍵高效過(guò)濾器（如A級(jí)區(qū),、隧道烘箱冷卻段等）未每半年進(jìn)行完整性測(cè)試,。

2．關(guān)鍵設(shè)備及清潔驗(yàn)證的再驗(yàn)證周期規(guī)定不合理（如固定周期3年或5年），未考慮驗(yàn)證狀態(tài)及再驗(yàn)證的評(píng)估頻率,，且無(wú)合理理由支持再驗(yàn)證周期,。

3．關(guān)鍵設(shè)施設(shè)備（如隧道烘箱）進(jìn)行重大維護(hù)后未制定充分的后續(xù)措施，如清潔,、消毒,、驗(yàn)證等。

4．驗(yàn)證管理部門(mén)未參與年度關(guān)鍵設(shè)施設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)計(jì)劃的制定,，驗(yàn)證計(jì)劃與維護(hù)保養(yǎng)計(jì)劃未形成有效關(guān)聯(lián),。

5．未對(duì)正常生產(chǎn)期間尚未完成的驗(yàn)證工作制定計(jì)劃，如工藝驗(yàn)證,、溶液效期,、保存時(shí)限驗(yàn)證等，并說(shuō)明對(duì)產(chǎn)品的影響,。

6．驗(yàn)證主計(jì)劃無(wú)法追溯已實(shí)施或補(bǔ)充的驗(yàn)證,，且包括內(nèi)容不全，如未包括消毒,、除菌過(guò)濾方面的驗(yàn)證,。

7．未在管理文件中明確對(duì)驗(yàn)證或確認(rèn)記錄中附帶的資料,、照片、檢驗(yàn)報(bào)告等的程序和要求,。

8．氣流流型驗(yàn)證方案和報(bào)告不詳細(xì),，未包括實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中的最差條件，如RABS層流裝置在B級(jí)房間內(nèi)取風(fēng),、RABS門(mén)的開(kāi)關(guān)狀態(tài),、關(guān)鍵傳遞窗等。

9．空調(diào)系統(tǒng)驗(yàn)證性能確認(rèn)報(bào)告中塵埃粒子采樣點(diǎn)設(shè)置不合理（未按ISO標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置檢測(cè)點(diǎn),、驗(yàn)證方案中缺少布點(diǎn)位置描述）,，表面微生物僅對(duì)潔凈室墻體、門(mén)和設(shè)備采樣,，未開(kāi)展評(píng)估,。

10．洗瓶機(jī)驗(yàn)證未確認(rèn)洗瓶針高度、清洗水流量,、壓力,、溫度等，批記錄也未記錄上述參數(shù),。

11．未開(kāi)展注射劑內(nèi)包材清洗驗(yàn)證,，如覆蓋率檢測(cè)及挑戰(zhàn)清洗最差條件等。

12．隧道烘箱內(nèi)毒素挑戰(zhàn)驗(yàn)證使用標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)毒素指示劑的容器與實(shí)際生產(chǎn)的內(nèi)包材不一致,。

13．隧道烘箱冷卻段無(wú)加熱消毒功能,，或該功能未被驗(yàn)證。

14．未對(duì)加塞和軋蓋的關(guān)鍵參數(shù)（如軋蓋壓力,，旋瓶速度等）開(kāi)展驗(yàn)證,。

15．高壓蒸汽滅菌器驗(yàn)證未進(jìn)行BD測(cè)試，且日常BD測(cè)試,、泄漏率測(cè)試周期（如每周,、每月）依據(jù)不充分。

16．高壓蒸汽滅菌器驗(yàn)證未對(duì)滅菌平衡時(shí)間提出要求,，溫度驗(yàn)證數(shù)據(jù)采集周期較長(zhǎng)（如1分鐘）,，驗(yàn)證報(bào)告未記錄平衡時(shí)間計(jì)算過(guò)程。

17．滅菌設(shè)備的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和設(shè)備日志缺少經(jīng)批準(zhǔn)的曲線圖和裝載圖,，驗(yàn)證報(bào)告無(wú)裝載溫度探頭和BI位置圖,。

18．滅菌驗(yàn)證未將溫度傳感器和生物指示劑放置在最差位置（如硅膠管道中心、過(guò)濾器內(nèi)部）,，最差位置評(píng)估未提供有效支持,。

19．滅菌工藝驗(yàn)證未對(duì)滅菌升溫和物品干燥階段進(jìn)行測(cè)試和評(píng)估。

20．滅菌熱穿透驗(yàn)證未對(duì)相同裝載不同批次的參數(shù)（如F0值、平衡時(shí)間等）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,，并建立警戒限,。

21．制藥用水、純蒸汽和壓縮空氣系統(tǒng)驗(yàn)證及日常監(jiān)控階段取樣頻次和范圍不足（未每天取樣,、未包括所有檢測(cè)點(diǎn)）,，未能提供支持性數(shù)據(jù)和文件。

22．制藥用水系統(tǒng)驗(yàn)證后未能制定警戒限和行動(dòng)限,，發(fā)現(xiàn)顯著變化,，未啟動(dòng)調(diào)查。

23．消毒劑消毒效果驗(yàn)證方案設(shè)計(jì)不完善,，如未使用陽(yáng)性微生物,、取樣點(diǎn)不足（殘留檢測(cè)取樣點(diǎn)）、未模擬實(shí)際生產(chǎn)情況（遺漏部分被消毒表面,，如門(mén)密封條、不同材質(zhì)手套等）,、未考慮最差條件（如隧道烘箱冷卻段）,。

24．滅菌和消毒驗(yàn)證化學(xué)及微生物指示劑管理不規(guī)范（應(yīng)參考標(biāo)準(zhǔn)品管理）。

25．工藝驗(yàn)證未考慮實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中的關(guān)鍵參數(shù)（如濃縮液體積,、填料體積,、分裝速度、原亞批信息等）,。

26．清潔驗(yàn)證未考慮培養(yǎng)基模擬驗(yàn)證后的清潔程序,。

27．清潔驗(yàn)證未考慮臟設(shè)備和清潔后設(shè)備保持時(shí)限。

28．中間產(chǎn)品攪拌混勻操作未開(kāi)展驗(yàn)證,，無(wú)數(shù)據(jù)支持,。

29．部分儀器和設(shè)備未開(kāi)展確認(rèn)與驗(yàn)證（如EMS系統(tǒng)、完整性測(cè)試儀,、燈檢機(jī)等）,，確認(rèn)項(xiàng)目缺少關(guān)鍵信息，且無(wú)法證明日常參數(shù)設(shè)定與被確認(rèn)參數(shù)的一致性,。

30．未開(kāi)展中間產(chǎn)品,、培養(yǎng)基及溶液除菌過(guò)濾驗(yàn)證，驗(yàn)證項(xiàng)目不全,，且未考慮實(shí)際生產(chǎn)的最差條件,。

31．除菌過(guò)濾后承裝中間產(chǎn)品或溶液（如PBS）的一次性容器，未開(kāi)展浸出物和析出物驗(yàn)證,。

（十二）電子數(shù)據(jù)

1．檢測(cè)儀器設(shè)備（如完整性測(cè)試儀）用戶(hù)權(quán)限分配不合理,，分配給操作人員手工輸入、重命名、修改序列等權(quán)限,，另外,，操作人員無(wú)法正常登陸儀器軟件。

2．檢測(cè)儀器設(shè)備（如完整性測(cè)試儀）無(wú)審計(jì)追蹤功能,。

3．不同檢測(cè)儀器,、軟件系統(tǒng)時(shí)間不一致（如BMS系統(tǒng)和EMS系統(tǒng)）。

4．GMP相關(guān)的關(guān)鍵視頻資料未按數(shù)據(jù)完整性要求進(jìn)行管理,。

5．文件中未具體規(guī)定數(shù)據(jù)留存,、恢復(fù)的要求，盡可能避免使用移動(dòng)存儲(chǔ)裝置保存關(guān)鍵數(shù)據(jù),。

6．電子表格未經(jīng)過(guò)驗(yàn)證,，電子表格可修改，未受控,。電子表格的數(shù)據(jù)的輸入和審核無(wú)程序,，計(jì)算過(guò)程無(wú)文件規(guī)定。

7．實(shí)驗(yàn)室設(shè)備和儀器及環(huán)境監(jiān)控系統(tǒng)均為單機(jī)系統(tǒng),。

8．關(guān)鍵檢驗(yàn)儀器設(shè)備使用的計(jì)算機(jī)Windows系統(tǒng)未及時(shí)更新（系統(tǒng)軟件應(yīng)為最新版本）,。

9．信息化管理系統(tǒng)包括的信息和流程不完善，如SAP系統(tǒng)未包括物料狀態(tài),、倉(cāng)庫(kù)基本信息,、供應(yīng)商管理流程等。

（十三）質(zhì)量保證

1．年度質(zhì)量回顧內(nèi)容不全,，未包括中間控制參數(shù),、未進(jìn)行批檢驗(yàn)產(chǎn)品、不同生產(chǎn)線生產(chǎn)的產(chǎn)品,、不同供貨市場(chǎng),、OOS/OOT、工藝模擬,、供應(yīng)商考察,、燈檢及審計(jì)等。

2．年度質(zhì)量回顧標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程未對(duì)所使用的統(tǒng)計(jì)分析工具（如Minitab）進(jìn)行說(shuō)明,。

3．年度質(zhì)量回顧未對(duì)趨勢(shì)異常的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析或評(píng)估,，未計(jì)算警戒限與行動(dòng)限。

4．未使用Minitab軟件開(kāi)展數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和分析,。

5．未根據(jù)年度質(zhì)量回顧評(píng)估結(jié)果及時(shí)采取相應(yīng)措施,。

6．召開(kāi)管理評(píng)審會(huì)的頻次較低（如每年一次），且無(wú)會(huì)議簽到表,。

7．管理評(píng)審會(huì)未明確目標(biāo)和績(jī)效,，且高層領(lǐng)導(dǎo)支持不足,。

8．管理評(píng)審會(huì)討論內(nèi)容缺少細(xì)節(jié)，如執(zhí)行細(xì)節(jié),、超期未完成工作,、上年度質(zhì)量管理實(shí)施情況、投訴,、變更工作的持續(xù)跟蹤和追溯等,。

9．文件未對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具的適用范圍和使用方法進(jìn)行描述，如故障樹(shù)分析法（FTA）,、危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）,、危險(xiǎn)與可操作性分析（HAZOP）等。

10．未開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估或風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估內(nèi)容不完整,，如分裝線無(wú)菌操作,、共用生產(chǎn)線、有毒區(qū)和無(wú)毒區(qū)跨越,、工作種子轉(zhuǎn)移,、關(guān)鍵物料識(shí)別、中間產(chǎn)品和成品轉(zhuǎn)移,、設(shè)施設(shè)備再驗(yàn)證頻次,、校準(zhǔn)周期、環(huán)境監(jiān)測(cè)布點(diǎn),、電子表格的使用及CAPA措施的開(kāi)展等方面。

11．未對(duì)變更控制開(kāi)展趨勢(shì)分析,，并定期進(jìn)行回顧,。

12．變更管理系統(tǒng)未對(duì)復(fù)雜變更事項(xiàng)做出具體規(guī)定，未鏈接變更上下游相關(guān)活動(dòng),，未考慮互相關(guān)聯(lián)變更的影響等,。

13．變更程序?qū)τ谧兏诸?lèi)定義不清（文件應(yīng)提供實(shí)例），變更分類(lèi)原則僅基于注冊(cè)方面,，未考慮GMP風(fēng)險(xiǎn)和復(fù)雜程度,。

14．變更程序啟動(dòng)時(shí)間遲于變更具體執(zhí)行時(shí)間。

15．注冊(cè)資料相關(guān)的變更,，未包括在變更控制程序中,。

16．變更控制相關(guān)支持性工作不足，如無(wú)注冊(cè)提交相關(guān)信息,、未開(kāi)展對(duì)比驗(yàn)證,、參數(shù)信息不完整、未開(kāi)展附加驗(yàn)證,、未進(jìn)行穩(wěn)定性考察,、未包括設(shè)備共用系統(tǒng)驗(yàn)證,、未評(píng)估總體驗(yàn)證組織計(jì)劃等。

17．GMP相關(guān)文件的修訂,、更新程序未基于變更控制實(shí)施,。

18．未對(duì)偏差開(kāi)展趨勢(shì)分析，并定期進(jìn)行回顧,。定期的偏差回顧分析未能及時(shí)發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性問(wèn)題,，并采取有效措施。

19．偏差管理規(guī)程對(duì)于分級(jí)定義（如事件,、不符合事項(xiàng)等）及后續(xù)CAPA措施的執(zhí)行存在差異,。

20．未對(duì)尚未關(guān)閉的偏差采取持續(xù)跟蹤措施，已確保其按時(shí)關(guān)閉,。

21．反復(fù)出現(xiàn)的偏差與同一問(wèn)題直接相關(guān)（一次性袋,、溶氧電極、BI指示劑等）,，未得到根本解決,，且CAPA措施未關(guān)閉，相關(guān)生產(chǎn)活動(dòng)仍在進(jìn)行,。

22．對(duì)于未遵守標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的操作或設(shè)施設(shè)備維修等,，未開(kāi)展偏差調(diào)查。

23．偏差調(diào)查程序未包括確認(rèn)與驗(yàn)證執(zhí)行過(guò)程中發(fā)生的偏差及其處理,。

24．對(duì)于已發(fā)生的偏差分級(jí)不合理（如無(wú)菌控制相關(guān),、HVAC停機(jī)），未針對(duì)偏差開(kāi)展根本原因的調(diào)查或調(diào)查目的偏離,。

25．未建立CAPA趨勢(shì)與有效性分析,，未建立CAPA持續(xù)跟蹤系統(tǒng)，或跟蹤信息不完善,。

26．對(duì)于未按計(jì)劃及時(shí)關(guān)閉的CAPA措施,，未給出足夠的理由。

27．CAPA日志未包括公司所有的CAPA措施,。

28．CAPA措施不完善,，未考慮開(kāi)展后續(xù)驗(yàn)證活動(dòng)（如HVAC系統(tǒng)驗(yàn)證、培養(yǎng)基模擬驗(yàn)證等）即開(kāi)始正常生產(chǎn),。

29．針對(duì)審計(jì)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題開(kāi)展的CAPA措施,，未考慮對(duì)整個(gè)工廠進(jìn)行系統(tǒng)性的整改。未完成整改的車(chē)間仍在繼續(xù)組織生產(chǎn),。

30．OOS調(diào)查未找到根本原因,，大多數(shù)均歸因于人員未按要求操作。

31．OOS程序未明確如何確認(rèn)是否為無(wú)效OOS,。

32．OOS程序未規(guī)定為OOS調(diào)查開(kāi)展的重復(fù)檢測(cè)的最大次數(shù),。

33．OOS程序未明確來(lái)自質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的偏差與OOS的關(guān)系,，并提供相應(yīng)的理由。

34．OOS程序未針對(duì)無(wú)菌和微生物檢驗(yàn)建立特殊且獨(dú)立的調(diào)查程序（MDD調(diào)查）和要求,。

35．OOS/OOT程序僅針對(duì)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室,，未明確要求在第二階段擴(kuò)大對(duì)生產(chǎn)過(guò)程開(kāi)展調(diào)查，程序顯示該調(diào)查的職責(zé)與權(quán)限僅與QA和QC有關(guān),。

36．異常結(jié)果調(diào)查程序缺少“超期望結(jié)果（OOE）”的調(diào)查程序,。

37．對(duì)于制藥用水系統(tǒng)、環(huán)境監(jiān)測(cè)系統(tǒng)等的超限情況僅開(kāi)展偏差調(diào)查,，未開(kāi)展OOS調(diào)查,。

38．OOS調(diào)查僅對(duì)原樣和留樣進(jìn)行了重新檢驗(yàn)，未對(duì)首次檢驗(yàn)不合格情況采取深入調(diào)查,。

39．OOS調(diào)查不詳細(xì),，未開(kāi)展同樣品的重復(fù)分析，微生物檢測(cè)相關(guān)項(xiàng)目的調(diào)查未進(jìn)一步調(diào)查微生物的來(lái)源,。

40．OOS/OOT調(diào)查根本原因,，但未對(duì)CAPA期間（如需采購(gòu)設(shè)備,、開(kāi)展驗(yàn)證等）的常規(guī)檢驗(yàn)項(xiàng)目如何開(kāi)展做出規(guī)定,。

41．自檢程序未明確自檢的具體內(nèi)容,，自檢計(jì)劃缺少CAPA,、年度回顧、趨勢(shì)分析,、召回和投訴等。

42．自檢程序未對(duì)自檢小組成員提出要求，準(zhǔn)許被檢查單位相關(guān)人員加入自檢小組,。

43．自檢記錄不完整,，未包括檢查背景情況,。自檢記錄未從文件審查和現(xiàn)場(chǎng)審查中記錄實(shí)際觀察的情況。

44．自檢程序中未規(guī)定整改跟蹤要求,，如未單獨(dú)啟動(dòng)CAPA，則無(wú)法持續(xù)跟蹤,。

45．自檢程序中未規(guī)定自檢關(guān)閉的要求，如整改措施尚未執(zhí)行,，自檢程序已關(guān)閉,。

46．差距分析未針對(duì)工藝改進(jìn)情況,，對(duì)現(xiàn)有設(shè)施設(shè)備進(jìn)行分析。

47．未對(duì)差距分析找到的問(wèn)題開(kāi)展改進(jìn)措施,，如已發(fā)現(xiàn)軟件功能存在差距，但未開(kāi)展相關(guān)措施,，另外,，差距分析未包括現(xiàn)有的所有設(shè)施設(shè)備,。

48．未開(kāi)展國(guó)際市場(chǎng)的模擬召回,，未詳細(xì)描述國(guó)際市場(chǎng)模擬召回的頻率和級(jí)別,。

49．操作規(guī)程未包括國(guó)際包裝轉(zhuǎn)運(yùn)箱中溫度記錄儀的放置要求,。

50．無(wú)正式的召回報(bào)告,，沒(méi)有針對(duì)召回的調(diào)查報(bào)告，未記錄召回相關(guān)文件和各方交流信息,，溝通記錄,。

51．無(wú)退貨日志，未對(duì)退貨產(chǎn)品進(jìn)行調(diào)查,。

52．收到投訴未進(jìn)行充分調(diào)查,，找到根本原因，并采取相應(yīng)的糾正預(yù)防措施,。

53．未對(duì)投訴開(kāi)展趨勢(shì)分析，并定期回顧,。

54．對(duì)于投訴的調(diào)查和處置未向客戶(hù)或相關(guān)部門(mén)反饋,。

55．投訴標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程未規(guī)定如何記錄從客戶(hù)或其他部門(mén)獲得的投訴信息,，投訴記錄表未包括客戶(hù)詳細(xì)信息和聯(lián)系方式,。

56．操作規(guī)程未對(duì)海外市場(chǎng)的投訴管理進(jìn)行要求,。

（十四）儲(chǔ)存與運(yùn)輸

1．倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)貨物接收保護(hù)有限，缺乏對(duì)天氣防護(hù)能力,。

2．未連續(xù)監(jiān)測(cè)庫(kù)房溫度,，無(wú)報(bào)警系統(tǒng)，未對(duì)冷庫(kù)溫度數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧。

3．批準(zhǔn)的合格供應(yīng)商清單無(wú)物料代碼,。

4．外租庫(kù)房未簽訂質(zhì)量協(xié)議,，對(duì)庫(kù)房的質(zhì)量管理提出具體要求（如供電,、報(bào)警等）。

5．庫(kù)房分區(qū)和隔離不合理。如收貨和發(fā)貨區(qū)；產(chǎn)品召回和退貨區(qū),；未區(qū)分待驗(yàn)和放行物料及成品,。缺乏物理隔離,、控制狀態(tài)標(biāo)簽,、區(qū)域劃分或上鎖,。

6．無(wú)各貨位具體布局圖,。

7．疫苗裝運(yùn)區(qū)未按疫苗儲(chǔ)存溫度進(jìn)行控制,。

8．庫(kù)房報(bào)警系統(tǒng)設(shè)計(jì)存在溝通和行動(dòng)延遲風(fēng)險(xiǎn),。

（十五）物料與供應(yīng)商

1．針對(duì)供應(yīng)商非現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)（如問(wèn)卷調(diào)查、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,、遠(yuǎn)程審計(jì),、第三方審計(jì)等）未在文件中做出具體要求,。

2．未對(duì)物料的條件放行做出詳細(xì)規(guī)定或未按規(guī)定執(zhí)行,。

3．同時(shí)通過(guò)傳統(tǒng)文件控制和SAP系統(tǒng)方式開(kāi)展對(duì)物料和庫(kù)房的管理,，但無(wú)書(shū)面程序規(guī)定界定二者記錄范圍,。如批記錄接收物料時(shí)間與電子系統(tǒng)顯示時(shí)間不一致,。

4．環(huán)境監(jiān)測(cè)使用的培養(yǎng)基未根據(jù)情況添加相應(yīng)的中和劑,。（來(lái)源網(wǎng)絡(luò)）