阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是一種伴有嚴重的進行性癡呆的神經(jīng)退行性疾病,，該疾病的主要神經(jīng)病理學特征是具有診斷意義的細胞外淀粉樣蛋白Aβ沉積形成淀粉樣斑塊和細胞內(nèi)微管相關(guān)蛋白tau(MAPT)構(gòu)成的神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFTs)。淀粉樣蛋白β(Aβ)是由淀粉樣前體蛋白(APP)經(jīng)過錯誤剪切形成的,，Aβ累積可引起突觸損傷及認知功能下降,；Tau是神經(jīng)元軸突中大量存在的一種微管相關(guān)蛋白，通過其磷酸化狀態(tài)控制微管的穩(wěn)定性,，tau蛋白的過度磷酸化和聚集也會對細胞產(chǎn)生毒性作用,。因此，對AD的治療研究主要集中在如何阻止Aβ蛋白和tau蛋白的聚集,、抑制它們的產(chǎn)生或促進它們的清除,。大腦對Aβ等代謝廢物的清除途徑多樣，包括蛋白酶降解,、通過血腦屏障(BBB)和血腦脊液屏障(BCSFB)運輸,、腦細胞間質(zhì)液(ISF)整體流動和腦脊液（CSF）吸收進入循環(huán)系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)。其中近幾年連續(xù)發(fā)現(xiàn)的glymphatic通路及腦膜淋巴管讓我們對大腦代謝廢物的清除機制有了新的認識,，也對AD的治療提供新的突破點,。1 AD與腦細胞間質(zhì)液(ISF)整體流動只占體重2%的腦組織卻消耗身體20%～25%的氧氣與葡萄糖，這充分說明腦組織新陳代謝旺盛,，與之相對應的需要高效的腦代謝廢物清除路徑,，然而血腦屏障主要的擴散和蛋白特異性轉(zhuǎn)運途徑可能不足以支持的代謝廢物及時有效轉(zhuǎn)運，特別是大分子物質(zhì),。腦部類淋巴循環(huán)系統(tǒng)主要由3部分構(gòu)成：動脈旁腦脊液（CSF）流入通道,、星形膠質(zhì)細胞終足上水通道蛋白-4(AQP4）介導的經(jīng)腦實質(zhì)轉(zhuǎn)運通路及靜脈旁腦間質(zhì)液流出通道（下圖）。它們通過腦細胞間質(zhì)液(ISF)中存在的一種獨特的轉(zhuǎn)流方式（bulk flow）實現(xiàn)腦脊液（CSF）與腦細胞間質(zhì)液(ISF)的交換與排出,。中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管系統(tǒng)的一個獨特特征是,，腦實質(zhì)內(nèi)的所有小動脈和小靜脈都被星形膠質(zhì)細胞的末梢包圍。這些血管端的終足形成血管周圍空間的外壁,，類似于環(huán)繞血管系統(tǒng)的環(huán)狀隧道,，這一結(jié)構(gòu)被稱為Virchow-Robin腔，提供了動脈旁腦脊液（CSF）流入通道及靜脈旁腦細胞間質(zhì)液(ISF)流出通道的解剖基礎(chǔ)。腦脊液（CSF）進入Virchow-Robin腔的過程通過動脈搏動,、呼吸及腦脊液（CSF）壓力梯度綜合驅(qū)動完成,。腦實質(zhì)內(nèi)Aβ可以經(jīng)血管旁通路和腦-腦脊液屏障進入腦脊液。傳統(tǒng)觀點認為腦脊液是由大腦脈絡(luò)膜叢產(chǎn)生的,，在蛛網(wǎng)膜下腔及腦實質(zhì)內(nèi)循環(huán),，最終被蛛網(wǎng)膜絨毛吸收入腦靜脈竇，而后者是腦組織代謝廢物如Aβ等從大腦擴散到全身循環(huán)的“水槽”,。腦脊液（CSF）進入腦組織間隙后,，與腦細胞間質(zhì)液(ISF)發(fā)生混合并發(fā)生物質(zhì)交換，攜帶著腦組織代謝產(chǎn)物向靜脈旁流出通道移動,。這一過程被稱為“轉(zhuǎn)流”（bulk flow）,，轉(zhuǎn)流的發(fā)生過程與溶質(zhì)分子量大小及移動距離無關(guān)，而是以相同的速率完成對各種腦代謝產(chǎn)物的清除,。進入靜脈旁流出通道的腦細胞間質(zhì)液(ISF)將引流至頸淋巴結(jié),，最終參與顱外淋巴液循環(huán)。
在衰老或者AD患者中脈絡(luò)膜叢經(jīng)歷了許多結(jié)構(gòu)變化如鈣化,、纖維化和Aβ沉積,，所有這些都會阻礙腦脊液的生成，使腦脊液周轉(zhuǎn)率下降,，Aβ清除受損,，腦脊液（CSF）中高水平的Aβ負荷，進一步蛛網(wǎng)膜絨毛的淀粉樣沉積和纖維化使得腦脊液流出受損,，形成惡性循環(huán),。 現(xiàn)在越來越多的研究發(fā)現(xiàn)腦脊液不僅可以經(jīng)蛛網(wǎng)膜絨毛進入血液循環(huán)，還可以隨顱神經(jīng),、腦膜淋巴管等引流入外周淋巴結(jié),。腦脊液的淋巴引流對Aβ清除至關(guān)重要。有研究發(fā)現(xiàn)腦脊液可以沿著顱神經(jīng)周圍路徑(蛛網(wǎng)膜下腔延伸包裹顱神經(jīng))通過顱骨的小孔快速到達淋巴結(jié),。那么人腦中有沒有類似的腦膜淋巴管呢?有研究運用無創(chuàng)性MRI證明了人類和非人靈長類動物(常見的狨猴)腦中腦膜淋巴管的存在,，并且證明了人腦中膠質(zhì)-淋巴系統(tǒng)與腦膜淋巴系統(tǒng)引流的上下游關(guān)系，因為腦實質(zhì)內(nèi)的示蹤劑總是先于硬腦膜淋巴管中示蹤劑充盈,，或者同時充盈,；膠質(zhì)-淋巴通路中示蹤劑清除速度快的患者硬腦膜淋巴管更早表現(xiàn)為示蹤劑充盈。Aβ等代謝產(chǎn)物的清除需要酶降解,、血腦屏障,、腦組織液ISF整體流動和腦脊液(CSF)吸收進入循環(huán)系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)等多條途徑的共同作用，任一環(huán)節(jié)的受損都可能導致代謝產(chǎn)物的沉積繼而導致疾病的發(fā)生或病情發(fā)展,。最近研究熱點的膠質(zhì)-淋巴通路和腦膜淋巴管對大腦中Aβ等代謝產(chǎn)物的清除作用,，為治療AD等神經(jīng)退行性變疾病提供了新的靶點。然而目前我們對類淋巴通路和腦膜淋巴管清除Aβ等的詳細機制還不甚了解，還有問題等待解決,，如除了AQP4水通道外,，星形膠質(zhì)細胞中是否有其他離子通道參與腦脊液（CSF）-腦細胞間質(zhì)液(ISF)液體交換?腦膜淋巴管、顱骨孔和蛛網(wǎng)膜顆粒對腦脊液（CSF）-腦細胞間質(zhì)液(ISF)清除的相對貢獻是什么?無創(chuàng)MRI能否在臨床中評估膠質(zhì)-淋巴通路功能?由于蛛網(wǎng)膜屏障的存在,，腦脊液（CSF）進入腦膜淋巴管的機制是什么?未來需要更多的研究去進一步探索Aβ的清除路徑及提高清除效率的方法,。[1]楊逸飛,李昊.腦部類淋巴系統(tǒng)的研究進展[J].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2021,15(01):52-56. [2]薛月川,張麗娜.膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)疾病[J].實用休克雜志(中英文),2021,5(01):6-9+27. [3]李露露,黎鋼.中樞神經(jīng)系統(tǒng)清除路徑對阿爾茲海默病的影響及研究進展[J].卒中與神經(jīng)疾病,2021,28(02):238-241.
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