近年來(lái),，嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法在自身免疫性疾病方面取得了一定進(jìn)展,，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、特發(fā)性炎性肌病,、系統(tǒng)性硬化癥,、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病,、重癥肌無(wú)力、多發(fā)性硬化等,。這些疾病的共同點(diǎn)在于發(fā)病機(jī)制均為B細(xì)胞介導(dǎo),，而靶向B細(xì)胞或漿細(xì)胞的CAR-T細(xì)胞療法也是當(dāng)前應(yīng)用于自身免疫性疾病的主流方式。
近日,，Nature Reviews
Rheumatology發(fā)表關(guān)于CAR-T細(xì)胞療法治療自身免疫性疾病的進(jìn)展和挑戰(zhàn)綜述,。正如文章所述，雖然針對(duì)自身免疫性疾病的CAR-T細(xì)胞療法仍處于早期階段,，但其治療理念,、方法和技術(shù)在不斷發(fā)展，且已在幾種不同類(lèi)型自身免疫性疾病中顯示出誘導(dǎo)長(zhǎng)期無(wú)藥物緩解,，未來(lái)CAR-T細(xì)胞療法將發(fā)揮更大治療潛力,，造福廣大患者。 截圖來(lái)源：Nature Reviews Rheumatology
CAR-T細(xì)胞療法治療自身免疫性疾病,，你需要知道這些 CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)歷過(guò)幾代迭代,，目前使用較多的是自體CAR-T細(xì)胞療法。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō),，可分為7步：第一步：采集患者血液,，分離并去除白細(xì)胞； 第二步：T細(xì)胞選擇和活化,； 第三步：將T細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)為CAR-T細(xì)胞,； 第四步：擴(kuò)增CAR-T細(xì)胞； 第五步：清除患者體內(nèi)淋巴細(xì)胞,，為輸注CAR-T細(xì)胞創(chuàng)造合適環(huán)境,； 第六步：將CAR-T細(xì)胞轉(zhuǎn)移到患者體內(nèi)，相比于治療惡性腫瘤,，治療自身免疫系統(tǒng)疾病所需的CAR-T細(xì)胞會(huì)更少,，多余的CAR-T細(xì)胞可以存儲(chǔ)起來(lái)，以備未來(lái)之需,； 第七步：輸注CAR-T細(xì)胞后密切觀察有無(wú)并發(fā)癥,，并長(zhǎng)期隨訪觀察。 當(dāng)然,，基于CAR的治療方法在轉(zhuǎn)導(dǎo),、療法類(lèi)型等方面可能有所不同，如下圖所示,，我們可以通過(guò)病毒載體（viral
vector）,、脂質(zhì)納米粒（LNP）、CRISPR-Cas9基因編輯（其通常也需要LNP用于細(xì)胞遞送）的轉(zhuǎn)導(dǎo)方式，將CAR遺傳信息引入活化細(xì)胞中,。
▲基于CAR的轉(zhuǎn)導(dǎo)方式（圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)[1]）
此外,，除了前面介紹的自體（Autologous）CAR-T細(xì)胞療法，還有同種異體（Allogeneic）CAR-T細(xì)胞療法和體內(nèi)（In vivo）CAR-T細(xì)胞療法,。 ▲不同治療方式（圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)[1]）
T細(xì)胞是的CAR-T細(xì)胞療法尤為常見(jiàn)的細(xì)胞來(lái)源,，此外，γδ T細(xì)胞,、自然殺傷（NK）細(xì)胞也是細(xì)胞來(lái)源之一,。
▲不同細(xì)胞來(lái)源（圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)[1]）隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，不同的療法也在不斷涌現(xiàn),，如嵌合自身抗體受體（CAAR）細(xì)胞,、嵌合自身抗原T細(xì)胞受體（CATCR）細(xì)胞和“超級(jí)CAR”。
▲新興細(xì)胞療法（圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)[1]） 哪些自身免疫性疾病更適合CAR-T細(xì)胞療法,？ B細(xì)胞深度耗竭,，包括消除自身反應(yīng)性B細(xì)胞克隆，是靶向CD19或BCMA的CAR-T細(xì)胞療法獲得成功的先決條件,，因此只有真正由B細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的疾病才能對(duì)CAR-T細(xì)胞療法產(chǎn)生應(yīng)答,，這些疾病包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特發(fā)性炎性肌病,、系統(tǒng)性硬化等,。反之，對(duì)于缺少致病性B細(xì)胞的慢性炎癥性疾病,，如銀屑病、炎癥性腸病,、脊柱關(guān)節(jié)炎等,，靶向B細(xì)胞的CAR-T細(xì)胞療法就不太奏效。不過(guò),，這些疾病主要是由于異常T細(xì)胞活化和IL-23-IL-17介導(dǎo)的炎癥所引起,，因此其可能受益于基于細(xì)胞的其他治療策略，如Terg細(xì)胞或間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞等,。 此外,，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)風(fēng)濕免疫疾病中的某些疾病，如肉芽腫伴多血管炎,、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和原發(fā)性舍格倫綜合征等疾病,，發(fā)病機(jī)制也與B細(xì)胞密切相關(guān)，因此這些疾病也是靶向B細(xì)胞的CAR-T細(xì)胞療法的潛在可治療疾病,。  ▲治療性B細(xì)胞耗竭方式（圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)[1]）
目前看來(lái)，患有難治型疾病且?guī)缀鯖](méi)有器官損傷，但面臨著永久性器官衰竭甚至死亡的高風(fēng)險(xiǎn)人群,，似乎能從CAR-T細(xì)胞療法中獲得最大益處,。但是，CAR-T細(xì)胞療法治療自身免疫性疾病“理想”患者的理念也在不斷發(fā)展和更新,。為了能夠早干預(yù),、早治療，防止多種藥物治療無(wú)效造成永久性器官衰竭,，當(dāng)前CAR-T細(xì)胞療法治療自身免疫性疾病的部分臨床試驗(yàn),，也招募部分僅采用兩種或更多免疫抑制治療方案的患者，而不是等到所有可用的治療方案均用盡,。開(kāi)始CAR-T細(xì)胞療法前應(yīng)該評(píng)估器官損傷情況,，如腎臟活檢，目的是盡量精準(zhǔn)的記錄因自身免疫性疾病引起的終末器官損傷情況,，以及評(píng)估CAR-T細(xì)胞療法的治療耐受性,。考慮到CAR-T細(xì)胞療法治療后可能出現(xiàn)的細(xì)胞因子釋放綜合征,、免疫細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征等不良反應(yīng),，患者在治療前必須有足夠的器官功能儲(chǔ)備來(lái)應(yīng)對(duì)這些不良反應(yīng)。若CAR-T細(xì)胞療法不僅能讓自身免疫性疾病患者實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期無(wú)藥物緩解,，且具有良好的安全性特征,，那么對(duì)于預(yù)后不良的疾病，開(kāi)展早期治療將成為可能,。相反,，對(duì)于輕中度的自身免疫性疾病患者而言，常規(guī)療法或生物免疫調(diào)節(jié)藥物治療是更好的選擇,。CAR-T細(xì)胞療法治療后的患者監(jiān)測(cè)和隨訪 對(duì)于所有接受CAR-T細(xì)胞療法治療的患者而言,，長(zhǎng)期隨訪監(jiān)測(cè)是至關(guān)重要的。美國(guó)FDA建議：所有接受細(xì)胞療法治療的患者應(yīng)進(jìn)行15年隨訪觀察,，接受終身監(jiān)測(cè),，重點(diǎn)關(guān)注細(xì)胞因子釋放綜合征、神經(jīng)和骨髓毒性,、繼發(fā)惡性腫瘤等,。通常在輸注CAR-T細(xì)胞后1~2周內(nèi)細(xì)胞擴(kuò)增可達(dá)到峰值，而B(niǎo)細(xì)胞會(huì)在治療后3~7天從血液中完全耗竭,。不同于癌癥患者,，自身免疫性疾病患者治療數(shù)周后CAR-T細(xì)胞會(huì)逐步消失，這可能與B細(xì)胞的快速和完全耗竭,、骨髓反應(yīng)的競(jìng)爭(zhēng)等有關(guān),。因此,，需要監(jiān)測(cè)CAR-T細(xì)胞和B細(xì)胞的變化情況，并定期查血常規(guī),，頻率為：第1個(gè)月每周1次,，前3個(gè)月每月一次，而后每隔3個(gè)月一次直到1年,，之后每6個(gè)月一次,。CAR-T細(xì)胞療法比較常見(jiàn)的中期不良反應(yīng)是感染。因此,，除了監(jiān)測(cè)CAR-T細(xì)胞和B細(xì)胞的變化情況外,，還建議更廣泛地監(jiān)測(cè)免疫重建，包括對(duì)T細(xì)胞,、NK細(xì)胞的監(jiān)測(cè),，以更好地了解CAR-T細(xì)胞治療后不同免疫細(xì)胞亞群的動(dòng)態(tài)變化。CAR-T細(xì)胞治療后監(jiān)測(cè)器官功能和評(píng)估其他免疫學(xué)參數(shù)也是很有必要的,，應(yīng)重復(fù)檢測(cè)患者自身抗體是否降低,。此外，疾病活動(dòng)標(biāo)記物,、疾病綜合評(píng)分,、患者生活質(zhì)量評(píng)分等也是需要關(guān)注的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。目前,，CAR-T細(xì)胞療法已在幾種不同類(lèi)型自身免疫性疾病中顯示出誘導(dǎo)長(zhǎng)期無(wú)藥物緩解,，主要靶向B細(xì)胞，以解決自身抗體介導(dǎo)的疾病,，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和特發(fā)性炎性肌病,。當(dāng)前研究著重納入多藥耐藥的自身免疫性疾病患者進(jìn)行治療，但高?；颊唛_(kāi)展早期CAR-T細(xì)胞療法或也可預(yù)防不可逆的器官損傷,。盡管到目前為止，CAR-T細(xì)胞療法的安全性可控,，但仍建議接受CAR-T細(xì)胞療法的自身免疫性疾病患者接受長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)。當(dāng)然,，CAR-T細(xì)胞療法不僅在自身免疫性疾病的治療方面取得進(jìn)展,。據(jù)公開(kāi)資料，當(dāng)前靶向CD19和BCMA的在研CAR-T細(xì)胞療法共有18款,，普遍處在早期研發(fā),，其中臨床前4款、臨床1期12款,，臨床1/2期4款,，適應(yīng)證主要涵蓋系統(tǒng)性紅斑狼瘡,、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等,。其中臨床1期在研療法詳細(xì)信息可見(jiàn)下表,。希望未來(lái)能最大限度地發(fā)揮CAR-T細(xì)胞療法治療自身免疫性疾病的潛力，以及降低可能的風(fēng)險(xiǎn),，造福廣大患者,。
注：本表由藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)根據(jù)公開(kāi)資料梳理，為不完全統(tǒng)計(jì),。如有遺漏,，歡迎補(bǔ)充（截止日期2024年7月8日） 來(lái)源：醫(yī)學(xué)新視點(diǎn) |
