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脂多糖的模式識(shí)別受體CD14

 武漢邁思 2024-08-30 發(fā)布于湖北

CD14最為人所知的是先天免疫系統(tǒng)的模式識(shí)別受體,,它在使細(xì)胞對(duì)革蘭氏陰性細(xì)菌脂多糖(LPS;內(nèi)毒素)敏感方面發(fā)揮著重要作用。同時(shí)也是骨髓譜系細(xì)胞的膜細(xì)胞表面分化標(biāo)記物,。

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(數(shù)據(jù)來(lái)源 Wu Z, et al. Cytokine Growth Factor Rev. 2019)

 

CD14組成分布:

CD14以兩種形式存在:一種通過(guò)糖基磷脂酰肌醇(GPI) (mCD14)錨定在膜上;另一種是可溶形式(sCD14),,要么在mCD14 (48 kDa )受酶解脫落生成,,要么直接從細(xì)胞內(nèi)囊泡(56 kDa)分泌。

(數(shù)據(jù)來(lái)源 Uniprot)


CD14主要分布在單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞的細(xì)胞表面,,可作為區(qū)分單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞的標(biāo)記物,。此外,活化的中性粒細(xì)胞表面也存在少量CD14,。

(數(shù)據(jù)來(lái)源 The Human Protein Atlas)


 

CD14結(jié)構(gòu):

CD14的整體X射線晶體結(jié)構(gòu)揭示了一個(gè)彎曲的螺線管,,該螺線管由10個(gè)富含亮氨酸的重復(fù)序列形成,每個(gè)重復(fù)序列形成一個(gè)匝,。晶體結(jié)構(gòu)中第3451,、187217、以及241272位置的半胱氨酸殘基之間的成對(duì)形成二硫鍵,。人和小鼠CD14都含有一個(gè)大的N端疏水口袋,,這與它們?cè)诎?/span>LPS在內(nèi)的各種脂化分子的結(jié)合和遞送中的相似作用一致。

(數(shù)據(jù)來(lái)源 Kelley SL, et al. J Immunol. 2013)


 

CD14信號(hào)通路和調(diào)控:

CD14激活多種信號(hào)傳導(dǎo)途徑:(a)在人和小鼠樹(shù)突狀細(xì)胞中,,CD14-LPS復(fù)合物在多種炎癥細(xì)胞類型中啟動(dòng)不依賴于TLR4的活化T細(xì)胞核因子激活,;(b)CD14-LPS復(fù)合物與脂筏中TLR4-MD-2LBP依賴性組合促進(jìn)TIRAP-MyD88TLR4TIR結(jié)構(gòu)域結(jié)合。新形成的“myddosome”通過(guò)TNF受體相關(guān)因子(TRAF)觸發(fā)NF-κBMAPK的激活,。因此,,分泌大量促炎細(xì)胞因子;(c)LPS結(jié)合的CD14激活含有ITAM的銜接蛋白,,刺激酪氨酸激酶SykPLCγ2啟動(dòng)TLR4/MD2復(fù)合物從質(zhì)膜到內(nèi)體區(qū)室的遞送,;(d)在內(nèi)體囊泡中,CD14進(jìn)一步使LPS能夠刺激TRAM-TRIF途徑,,從而非法產(chǎn)生干擾素3調(diào)節(jié)因子(IRF3)以及隨后產(chǎn)生1型干擾素,;(e)在人單核細(xì)胞、上皮細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞中,,當(dāng)CD14在組織損傷期間與LPS結(jié)合時(shí),,其內(nèi)吞作用使其能夠獨(dú)立于TLR結(jié)合并激活炎性小體組裝。

(數(shù)據(jù)來(lái)源 Sharygin D, et al. Immunology. 2023)

 

CD14臨床價(jià)值:

CD14 在宿主對(duì)膿毒癥反應(yīng),、代謝和胰島素敏感性,、膽固醇水平升高、促進(jìn)自身免疫性等疾病中發(fā)揮著關(guān)鍵作用,,CD14 多態(tài)性導(dǎo)致 CD14 表達(dá)水平增加,,與多種惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。旨在調(diào)節(jié)慢性疾病中 CD14 表達(dá)的研究將受益于考慮 CD14 在各種條件下潛在的非典型作用,。

IC14是唯一針對(duì)CD14的臨床階段藥物,,主要測(cè)試其對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病(MND),、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS),、全因急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的功效,。

(數(shù)據(jù)來(lái)源 Clinicaltrials)


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