作為一種罕見腫瘤,，對于脊索瘤的手術(shù)理念、放療,、藥物治療,，世界各地的治療模式存在很大差異（碎片化），建立脊索瘤的輔助治療共識和臨床指南一直是一項挑戰(zhàn),。

另外,，脊索瘤缺乏完整的臨床試驗數(shù)據(jù)來推動治療決策。脊索瘤的臨床試驗數(shù)據(jù)有多匱乏,，從下面這個數(shù)字,，大家就能看出來——

從1999年開始截止2023年1月，專門針對脊索瘤的臨床試驗共有51項,。其中,，只有14項臨床試驗宣告完成，最終僅有4 項臨床研究公布了結(jié)果,。

對于脊索瘤這種罕見病,，未來仍需繼續(xù)加大對疾病的研究投入，解決知識差距,，推動臨床治療的標(biāo)準(zhǔn)化,，更好的改善患者預(yù)后。

本篇對目前正在進(jìn)行和已完成的一些臨床試驗情況進(jìn)行匯總,，供病友們參考了解,。

1、基于單克隆抗體（mAb）的免疫療法

單克隆抗體(mAb)是一類可特異性結(jié)合靶抗原,，通過發(fā)揮中和或促凋亡作用,，誘發(fā)細(xì)胞毒性，并促進(jìn)先天免疫反應(yīng)的分子,。

α-PD-1和 α-EGFR 是兩種單克隆抗體,，其安全性和有效性已經(jīng)在脊索瘤中得到了證實。

（1）納武單抗 

納武單抗屬于一種靶向PD-1的單克隆抗體,，可用于治療難治性脊索瘤,。

一項脊索瘤相關(guān)的試驗評估了納武單抗與mTOR 抑制劑ABI-009聯(lián)用的最大耐受劑量。

其他臨床試驗正在對納武單抗的單藥治療,，以及納武單抗聯(lián)合伊匹木單抗（Ipilimumab）或LAG-3抑制劑瑞拉利單抗（Relatlimab）的療效進(jìn)行評估,。

除此以外，帕博利珠單抗(Pembrolizumab),,、FAZ053,、PDR001 和阿特珠單抗(Atezolizumab)等靶向PD-1的其他單克隆抗體,，也正在評估用于脊索瘤治療的潛力。

（2）西妥昔單抗

西妥昔單抗是一種靶向EGFR的單克隆抗體,，有可能作為脊索瘤的治療方法。

根據(jù)一項對脊索瘤腫瘤細(xì)胞系的研究,，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)脊索瘤病例 (81%)都存在 EGFR表達(dá),，可能對西妥昔單抗等EGFR抑制劑敏感。

2,、EZH2抑制劑

EZH2 是組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶的催化亞單位,，通常在大多數(shù)實體瘤中過表達(dá)。

EZH2上調(diào)會導(dǎo)致 SMARCB1/INI1 基因缺失,，而 SMARCB1/INI1 是兒童差分化脊索瘤的關(guān)鍵驅(qū)動因素,。

他澤司他（Tazemetostat）是一種表觀遺傳調(diào)節(jié)劑和 EZH2 抑制劑，已被FDA 批準(zhǔn)用于治療上皮樣肉瘤,。

針對SMARCB1/INI1基因缺失的脊索瘤,，目前正在進(jìn)行他澤司他單藥，或與伊匹單抗,、納武單抗聯(lián)合治療的安全性與耐受性的臨床試驗,。

臨床試驗的早期結(jié)果表明：他澤司他具有良好的抗腫瘤活性。接受該藥治療的差分化脊索瘤患者的客觀緩解率為 33%,。

3,、酪氨酸激酶抑制劑 (TKI)

酪氨酸激酶抑制劑(TKI)可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、分化,、代謝和凋亡,，在腫瘤臨床治療中的應(yīng)用非常廣泛。

有研究指出,，酪氨酸激酶抑制劑的單藥療法,，應(yīng)被視為脊索瘤的一線治療方法。

EGFR 和PDGFRβ 是多種酪氨酸激酶抑制劑的靶點(diǎn),，同時也是脊索瘤的不良預(yù)后因素,。因此，酪氨酸激酶抑制劑用于侵襲性脊索瘤治療的潛力很大,。

伊馬替尼可以靶向 PDGFRβ 和 BCR-ABL1 融合基因,，該藥在脊索瘤中的療效已獲得評估。

一項2008 年完成的2期臨床研究,，證明了伊馬替尼對PDGF或PDGFβ陽性脊索瘤的抗腫瘤活性,。50名脊索瘤患者中，35名患者的病情穩(wěn)定,，臨床獲益率為64%,，中位無進(jìn)展生存期為9個月,。

另一項正在進(jìn)行的臨床試驗，對伊馬替尼聯(lián)合細(xì)胞周期抑制劑依維莫司（RAD001）,，治療脊索瘤的安全性和有效性進(jìn)行了研究,。

針對進(jìn)展期的EGFR/HER-2陽性脊索瘤，靶向BCR-ABL（尼洛替尼）和 EGFR/HER2（拉帕替尼,、阿法替尼）的酪氨酸激酶抑制劑,，也正在作為單藥療法或與放療聯(lián)合進(jìn)行研究。

索拉非尼（Sorafenib）和瑞格非尼（Regorafenib）對進(jìn)展性和轉(zhuǎn)移性脊索瘤的安全性和有效性也進(jìn)行了評估,。

其中,，索拉非尼的9 個月無進(jìn)展率為73%，瑞格非尼的 6 個月無進(jìn)展生存率為40%,。

4,、CDK抑制劑

CDK的全稱是“細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶”（Cyclin-dependent kinase）。

細(xì)胞周期機(jī)制失調(diào)與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 (CDK) 的失調(diào)有關(guān),，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),，是人類癌癥的一個共同特征。

對脊索瘤細(xì)胞系和組織標(biāo)本的研究證明,，p16（腫瘤抑制蛋白）缺失導(dǎo)致了 CDK4/6/9 活性異常,。

帕博西尼(Palbociclib)是一種細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6 (CDK4/6)抑制劑。該藥正在對p16低表達(dá)或正常水平的脊索瘤進(jìn)行試驗,，以確定無進(jìn)展生存期和疾病控制率確,。

CDK9抑制劑KB-0742可以破壞脊索瘤的brachyury表達(dá)。目前正在復(fù)發(fā)和難治性實體瘤患者中,，評估該藥的安全性與耐受性,。

5、Brachyury疫苗

Brachyury是脊索瘤的一種特異性表達(dá)因子,，也是脊索瘤診斷非常有用的生物標(biāo)志物,。

BN-Brachyury是一種基于載體的疫苗，正在研究該疫苗與放療聯(lián)合能否改善脊索瘤的治療效果,。

臨床試驗數(shù)據(jù)顯示,，29 名患者中有10名完成了試驗，客觀反應(yīng)率為7.75%,。

6,、輔助藥物

培美曲塞是一種抗葉酸藥物，主要作用是抑制胸苷酸合成酶,。初步數(shù)據(jù)表明,，該藥在脊索瘤中具有良好的安全性和耐受性。

INT230-6是一種細(xì)胞毒性化療與細(xì)胞滲透增強(qiáng)劑結(jié)合的抗癌藥,。目前,，該藥正在作為單藥療法,，以及聯(lián)合PD-1 抑制劑、CTLA-4 抑制劑,，對用于脊索瘤治療的安全性和耐受性進(jìn)行臨床試驗,。

臨床前研究證明了INT230-6對大型腫瘤的功效，在動物模型中殺死腫瘤,，以及引發(fā)局部局部 T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的能力,。

2023 年完成的一項人體1期臨床試驗，確認(rèn)了 INT230 -6 快速殺滅腫瘤的能力與免疫激活特性,。

ERAS-601是一種口服的SHP2抑制劑，正在進(jìn)行單藥療法或與西妥昔單抗,、派姆單抗聯(lián)用治療脊索瘤的臨床研究,。

7、其他相關(guān)研究與臨床試驗

（1）放療

放療一直是治療原發(fā)性脊索瘤和脊索瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要手段,。

相關(guān)的臨床試驗包括：質(zhì)子聯(lián)合光子治療顱底脊索瘤,、立體定向放療（SBRT）、IMRT單獨(dú)或與手術(shù)聯(lián)合治療脊索瘤的療效,、以及重離子與光子聯(lián)合治療的效果等,。

（2）影像

利用乏氧PET、乏氧顯像劑FMISO,，以及乏氧示蹤劑18F-FAZA拍攝的CT,、MRI和PET，對脊索瘤的乏氧區(qū)域進(jìn)行可視化觀察,，以降低放射線耐受性,、改善腫瘤的局部控制。

（3）遺傳學(xué)和分子檢測

為了更好地了解脊索瘤的蛋白表達(dá),，正在進(jìn)行免疫組織化學(xué)和生物標(biāo)志物分析,，以及遺傳性常染色體顯性基因突變等。

（4）生活質(zhì)量

針對顱底,、脊柱脊索瘤的自然史與生活質(zhì)量評估,，以及質(zhì)子、光子放療后的長期毒副作用和生存質(zhì)量等,。

參考文獻(xiàn)：

Chen, S., Ulloa, R., Soffer, J., Alcazar-Felix, R. J., Snyderman, C. H., Gardner, P. A., ... & Polster, S. P. (2023). Chordoma: A Comprehensive Systematic Review of Clinical Trials. Cancers, 15(24), 5800.