細(xì)菌酶與化學(xué)物質(zhì)結(jié)合的AlphaFold3模型。信用:同構(gòu)實(shí)驗(yàn)室 自2021年發(fā)布強(qiáng)大的人工智能(AI)工具AlphaFold2以來,，科學(xué)家們一直使用蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)模型來繪制我們細(xì)胞中最大的機(jī)器之一,，發(fā)現(xiàn)藥物并繪制每個(gè)已知蛋白質(zhì)的宇宙。 盡管取得了這些成功,，但在倫敦谷歌DeepMind負(fù)責(zé)AlphaFold開發(fā)的John Jumper經(jīng)常被問及該工具是否能做得更多,。請(qǐng)求包括預(yù)測(cè)包含改變功能的修飾的蛋白質(zhì)的形狀,，或者它們與DNA、RNA和其他對(duì)蛋白質(zhì)的功能至關(guān)重要的細(xì)胞參與者的結(jié)構(gòu),?！拔視?huì)說'不,，你不能把它放進(jìn)alpha fold’,，”Jumper說?！拔覍幵附鉀Q他們的問題,。” 5月8日發(fā)表在《自然》雜志上的AlphaFold的最新版本旨在做到這一點(diǎn)——讓科學(xué)家能夠預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)在與其他分子相互作用時(shí)的結(jié)構(gòu),。但是,，盡管DeepMind向研究人員免費(fèi)提供了該工具的2021版本，沒有任何限制,，但AlphaFold3僅限于通過DeepMind網(wǎng)站進(jìn)行非商業(yè)使用,。 弗蘭克·烏爾曼是倫敦弗朗西斯·克里克研究所的生物化學(xué)家，他很早就接觸到了AlphaFold3,，對(duì)它的功能印象深刻,。“這是革命性的,，”他說,。"這將使結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究民主化." 另一場(chǎng)革命 自從AlphaFold2發(fā)布以來，許多科學(xué)家都用“革命性”來形容它對(duì)生物學(xué)的影響(Jumper說,，2020年發(fā)布的第一個(gè)版本3很好,，但沒有改變游戲規(guī)則)。人工智能從氨基酸序列預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu),，往往具有驚人的準(zhǔn)確性,，與實(shí)驗(yàn)方法不相上下。 一個(gè)免費(fèi)的AlphaFold數(shù)據(jù)庫保存了幾乎所有已知蛋白質(zhì)的預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu),。AlphaFold2代碼的可用性也使其他研究人員能夠輕松地對(duì)其進(jìn)行開發(fā):早期的一次黑客攻擊實(shí)現(xiàn)了對(duì)多種蛋白質(zhì)之間相互作用的預(yù)測(cè),，這是AlphaFold2更新中包含的一項(xiàng)功能。 Jumper對(duì)解釋AlphaFold無法預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)生態(tài)系統(tǒng)其他方面的厭倦源于它們的重要性:蛋白質(zhì)修飾,，如添加磷酸鹽分子,，可以讓細(xì)胞對(duì)外部線索做出反應(yīng)，例如感染,，并引發(fā)一系列反應(yīng)事件,。與DNA、RNA和其他化學(xué)物質(zhì)的相互作用對(duì)許多蛋白質(zhì)的功能至關(guān)重要,。 這些相互作用的真實(shí)例子在蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(PDB)中很容易找到,，這是一個(gè)實(shí)驗(yàn)確定的結(jié)構(gòu)的儲(chǔ)存庫,，是AlphaFold能力的基礎(chǔ)。Jumper說,，理想的工具應(yīng)該能夠預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)及其附件的結(jié)構(gòu),。“我們想解決整個(gè)PDB,?！? 重大升級(jí) 為了創(chuàng)造AlphaFold3，Jumper,、DeepMind首席執(zhí)行官戴密斯·哈薩比斯和他們的同事對(duì)其前身進(jìn)行了大量修改:例如,，最新版本較少依賴與目標(biāo)序列相關(guān)的蛋白質(zhì)信息。AlphaFold3還使用了一種機(jī)器學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)——稱為擴(kuò)散模型——被Midjourney等圖像生成人工智能所使用,?！斑@是一個(gè)相當(dāng)大的變化，”Jumper說,。 研究人員發(fā)現(xiàn),，AlphaFold3在預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)及其伴侶的結(jié)構(gòu)方面大大優(yōu)于現(xiàn)有的軟件工具。例如,，科學(xué)家——尤其是那些對(duì)發(fā)現(xiàn)新藥感興趣的科學(xué)家——通常使用“對(duì)接”軟件來物理模擬化學(xué)物質(zhì)與蛋白質(zhì)的結(jié)合程度(通常是在蛋白質(zhì)實(shí)驗(yàn)確定的結(jié)構(gòu)的幫助下),。事實(shí)證明，AlphaFold3優(yōu)于兩個(gè)對(duì)接程序,，以及另一個(gè)基于人工智能的工具RoseTTAFold All-Atom4,。 Uhlmann的團(tuán)隊(duì)使用AlphaFold3預(yù)測(cè)了參與復(fù)制基因組的DNA相互作用蛋白的結(jié)構(gòu)，這是細(xì)胞分裂的關(guān)鍵步驟,。烏爾曼說,，蛋白質(zhì)突變以改變這種相互作用的實(shí)驗(yàn)表明，這些預(yù)測(cè)通常是準(zhǔn)確的,?！斑@是一個(gè)驚人的發(fā)現(xiàn)工具，”他補(bǔ)充道,。 “AlphaFold3的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)性能令人印象深刻,，”西雅圖華盛頓大學(xué)的計(jì)算生物物理學(xué)家大衛(wèi)·貝克說。他補(bǔ)充說,，這比他的團(tuán)隊(duì)開發(fā)的RoseTTAFold All-Atom要好,。受限訪問 與RoseTTAFold和AlphaFold2不同，科學(xué)家將無法運(yùn)行自己版本的AlphaFold3,，AlphaFold3的底層代碼或訓(xùn)練模型后獲得的其他信息也不會(huì)公開,。相反，研究人員將可以訪問一個(gè)“AlphaFold3服務(wù)器”,，他們可以在上面輸入自己選擇的蛋白質(zhì)序列,，以及一系列輔助分子,。 烏爾曼喜歡他目前看到的服務(wù)器，他說這比他在研究所使用的AlphaFold2版本更簡(jiǎn)單,、更快,。“你上傳它,，10分鐘后,，你就有了結(jié)構(gòu)，”他說,。對(duì)于大多數(shù)科學(xué)家來說,，“服務(wù)器真的要把它砸了。每個(gè)人都可以做到,。” 然而,，對(duì)AlphaFold3服務(wù)器的訪問是有限的,。科學(xué)家目前被限制在每天10次預(yù)測(cè),，并且不可能獲得與可能的藥物結(jié)合的蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu),。 倫敦DeepMind的一家分拆公司同構(gòu)實(shí)驗(yàn)室正在使用AlphaFold3開發(fā)藥物，既通過自己的管道,，也與其他制藥公司合作,。DeepMind人工智能科學(xué)負(fù)責(zé)人兼研究合著者Pushmeet Kohli表示:“我們必須在確保這一點(diǎn)可獲得性和對(duì)科學(xué)界的影響以及不損害同構(gòu)追求商業(yè)藥物發(fā)現(xiàn)的能力之間取得平衡。 加州大學(xué)舊金山分校的藥物化學(xué)家Brian Shoichet一直在使用AlphaFold結(jié)構(gòu)尋找治療候選物,，他說,，由于模擬蛋白質(zhì)與可能的藥物相互作用的限制，“我看不出它有AlphaFold2的影響”,。 劍橋麻省理工學(xué)院的進(jìn)化生物學(xué)家謝爾蓋·奧夫欽尼科夫曾希望開發(fā)一個(gè)網(wǎng)頁版的AlphaFold3,，就像他和他的同事在AlphaFold2的代碼發(fā)布后不久所做的那樣。但他說,，基于最新一期《自然》雜志論文中提供的大量信息,，其他團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)該不會(huì)花很長(zhǎng)時(shí)間來創(chuàng)建他們自己的版本?！拔翌A(yù)計(jì)今年年底前會(huì)有開源解決方案,。”doi:https:///10.1038/d41586-024-01383-z 參考 1.Abramson,，j .等人,《https:///10.1038/s41586-024-07487-w自然》( 2024年),。 文章 谷歌學(xué)術(shù) 2.Jumper，j .等人《自然》596,，583–589(2021),。 文章 PubMed 谷歌學(xué)術(shù) 3.高級(jí),，A. W .等,《自然》577，706–710(2020),。 文章 PubMed 谷歌學(xué)術(shù) 4.https:///10.1126/science.adl2528科學(xué)(2024年),。 文章 谷歌學(xué)術(shù)