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藥物臨床試驗(yàn)是確定藥物療效和安全性的必經(jīng)之路［1］，是推向市場前不可缺少的重要環(huán)節(jié)［2］,。隨著信息技術(shù)的快速發(fā)展,，電子化記錄已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中得到廣泛使用，具有分享型的同時(shí),，也存在不安全性,。目前臨床試驗(yàn)仍是紙質(zhì)和電子共存狀態(tài)，未能實(shí)現(xiàn)全程無紙化,，所以在可預(yù)見的一段時(shí)間內(nèi),，紙質(zhì)記錄仍將是臨床試驗(yàn)記錄中無法替代的方式之一。紙質(zhì)記錄是在藥品的研發(fā),、生產(chǎn),、經(jīng)營、使用活動(dòng)中記錄和產(chǎn)生的可完整重現(xiàn)和評(píng)估相應(yīng)活動(dòng)的原始記錄［3］,，是闡明所取得結(jié)果或提供完成試驗(yàn)的證據(jù)記錄,，具有標(biāo)準(zhǔn)性、合理性,、唯一性,。紙質(zhì)記錄一般屬于藥物臨床評(píng)價(jià)質(zhì)量管理體系中的內(nèi)部文件，并且隨著試驗(yàn)的進(jìn)展,，紙質(zhì)文件的受控狀態(tài)不斷變更,，應(yīng)及時(shí)了解紙質(zhì)記錄文件的發(fā)放、修訂,、新增,、作廢狀態(tài)，實(shí)現(xiàn)紙質(zhì)記錄受控管理,，確?，F(xiàn)有的文件有效而不被誤用［4］；藥物臨床試驗(yàn)要求紙質(zhì)記錄具有適應(yīng)性［5］和可操作性［6］,。盡管紙質(zhì)記錄有一定的局限性,，但為了保證數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠，試驗(yàn)結(jié)果合法有效,、有理有據(jù),、有法可依、有章可循,，其在實(shí)際工作中應(yīng)用得依然比較廣泛,，故紙質(zhì)記錄的受控管理對保證試驗(yàn)質(zhì)量起到重要作用［7］。本文通過全面梳理國內(nèi)外紙質(zhì)記錄受控管理相關(guān)的法規(guī)及實(shí)踐,，同時(shí)結(jié)合工作實(shí)踐提出了相應(yīng)的解決策略,，以期推動(dòng)我國臨床試驗(yàn)紙質(zhì)文件受控管理，全面提升藥物臨床研究的質(zhì)量,。 1 法規(guī)對紙質(zhì)文件受控管理的規(guī)定藥物臨床試驗(yàn)過程涉及多個(gè)環(huán)節(jié)和參與方,，存在多種風(fēng)險(xiǎn)因素［8］。人用藥品技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)理事會(huì)（ICH）發(fā)布的《質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理》（征求意見稿）［9］,、《藥品質(zhì)量管理體系》指南［10］和《臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范指導(dǎo)原則》［11］,，強(qiáng)調(diào)了質(zhì)量管理的重要性，更關(guān)注數(shù)據(jù)的可靠性［12］,。世界衛(wèi)生組織（WHO）頒布的《藥品質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室良好操作規(guī)范》［13］和《良好數(shù)據(jù)和記錄規(guī)范指南》［14］涵蓋了數(shù)據(jù)可靠性的管理制度和實(shí)施指南,，對數(shù)據(jù)的受控原則和修改要求。美國食品藥品管理局（FDA）發(fā)布的《數(shù)據(jù)可靠性及其動(dòng)態(tài)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范符合性行業(yè)指南》［15］,、英國藥品和醫(yī)療保健用品管理局（MHRA）發(fā)布了《關(guān)于GMP數(shù)據(jù)可靠性的行業(yè)指南》［16］以及國際藥品監(jiān)管公約/藥品監(jiān)管合作計(jì)劃（PIC/S）發(fā)布的《GMP/GDP監(jiān)管環(huán)境下的數(shù)據(jù)可靠性管理規(guī)范》［17］,，細(xì)化了數(shù)據(jù)管控程序和權(quán)限管理方案［18］，保障了質(zhì)量管理的重要內(nèi)容。中國現(xiàn)行的《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》［19］（2020年第57號(hào)）總則中規(guī)定所有臨床試驗(yàn)的紙質(zhì)或電子資料應(yīng)當(dāng)被妥善地記錄,、處理和保存,，能夠準(zhǔn)確地報(bào)告、解釋和確認(rèn),。應(yīng)當(dāng)保護(hù)受試者的隱私和其相關(guān)信息的保密性,。并且對源文件、源數(shù)據(jù),、核證副本等術(shù)語進(jìn)行了定義,。首次明確了藥物臨床試驗(yàn)中的源文件包括紙質(zhì)或者電子兩種形式，而且要求源數(shù)據(jù)必須是長期保存的,，記錄和修改只能由被授權(quán)人員完成,；修改應(yīng)當(dāng)留痕，不能掩蓋初始數(shù)據(jù),，并記錄修改的理由,。《藥品記錄與數(shù)據(jù)管理要求（試行）》［20］（2020年第74號(hào)）和《藥品注冊核查要點(diǎn)與判定原則（藥物臨床試驗(yàn)）（試行）》［21］（2021年第30號(hào)）明確要求記錄本、記錄紙受控管理,，表格進(jìn)行版本控制,；紙質(zhì)記錄必須清晰、準(zhǔn)確,、及時(shí),、原始可溯源；記錄更改保持原有信息清晰可辨,，注明修改人姓名,、修改日期和理由，這些與國外數(shù)據(jù)可靠性的要求相一致,。2 國內(nèi)紙質(zhì)文件受控的常見問題及原因受控文件之所以需要“受控”,，是因?yàn)槭芸氐奈募梢源_保數(shù)據(jù)的不可更改，并從本質(zhì)上杜絕臨床數(shù)據(jù)的篡改,、替換,、遺失等情況。紙質(zhì)文件的受控一般要求有規(guī)范的登記,、分發(fā),、銷毀、收回流程,，然而在實(shí)際工作中,，文件失控情況仍有發(fā)生，常出現(xiàn)以下6種情況：（1）量表的涂改或替換,；（2）門診,、住院病歷打印在普通A4紙上,；（3）研究病歷、知情同意書,、日記卡隨意替換或沒有交接記錄,；（4）數(shù)據(jù)記錄在草稿紙上且未與對應(yīng)的受試者文件一起歸檔；（5）活頁文件遺失或缺頁,；（6）試驗(yàn)用表格未蓋受控章等,。文件失控的原因主要來自以下3個(gè)方面：（1）藥物臨床評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)管理制度不健全,，文件受控方法不嚴(yán)謹(jǐn),。紙質(zhì)記錄受控是在人工管理模式下分散、孤立,、滯后的手工作業(yè),，因?yàn)樘幚憝h(huán)節(jié)多、影響因素較多,，所以難以實(shí)現(xiàn)及時(shí)有效地跟蹤管理,。尤其在文件回收環(huán)節(jié)，紙質(zhì)記錄常常因?yàn)楦鞣N原因處于管控之外,，使文件的準(zhǔn)確性,、完整性、及時(shí)性受到很大影響,。（2）工作人員對體系運(yùn)作不了解,，對過程環(huán)節(jié)不熟悉，使管理工作不能嚴(yán)格落實(shí),，紙質(zhì)記錄的發(fā)放,、使用、作廢,、回收等環(huán)節(jié)不能正常地按照質(zhì)量管理體系運(yùn)行,。（3）工作人員對文件受控認(rèn)識(shí)不到位，對受控文件的管理敷衍了事,、違背有關(guān)原則,；對作廢文件的保管隨心所欲、雜亂無章等,。3 紙質(zhì)文件受控管理中的各方職責(zé)受控管理中的各方職責(zé)包括申辦者應(yīng)建立臨床試驗(yàn)的質(zhì)量管理體系,、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)建立內(nèi)部質(zhì)量管理體系、研究者在各環(huán)節(jié)的數(shù)據(jù)均應(yīng)符合“ALCOA＋CCEA”原則3個(gè)方面,。3.1 申辦者應(yīng)建立臨床試驗(yàn)的質(zhì)量管理體系申辦者臨床試驗(yàn)的質(zhì)量管理體系應(yīng)當(dāng)涵蓋臨床試驗(yàn)的全過程,，包括臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施,、記錄,、評(píng)估、結(jié)果報(bào)告和文件歸檔［22］。申辦者應(yīng)當(dāng)保證臨床試驗(yàn)各個(gè)環(huán)節(jié)的操作簡單,、流程明確,，相關(guān)文件清晰明了、前后一致,。為保證藥物臨床評(píng)價(jià)質(zhì)量管理體系的運(yùn)行,，申辦者應(yīng)建立完善的質(zhì)量監(jiān)督制度，發(fā)揮監(jiān)查員作用,，按照職責(zé)和相關(guān)要求對臨床試驗(yàn)的每個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行日常監(jiān)督［23］,，從而使臨床試驗(yàn)質(zhì)量得到控制和保證。申辦者需要規(guī)定紙質(zhì)記錄受控的范圍,，建立質(zhì)量管理體系文件控制清單,，目的是發(fā)現(xiàn)誤用、無效和作廢的文件,。常見的紙質(zhì)原始記錄主要涉及以下8個(gè)環(huán)節(jié)：（1）篩選,、入選、隨機(jī),、脫落/剔除/退出記錄,；（2）病歷（門診、住院）,；（3）知情同意記錄,；（4）受試者填寫的各種日記卡（服藥、療效日記卡等）,；（5）檢查化驗(yàn)結(jié)果及判定（化驗(yàn)單,、檢查報(bào)告、影像圖片）,；（6）藥物管理記錄（接收,、發(fā)放、回收,、銷毀,、溫濕度）；（7）療效評(píng)價(jià)記錄［實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）,、患者報(bào)告結(jié)果（PRO）等］,；（8）安全性判斷及報(bào)告記錄［21］。3.2 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)建立內(nèi)部質(zhì)量管理體系3.2.1 受控文件的審核 明確需受控的紙質(zhì)原始記錄表單（包括但不局限于鑒認(rèn)代碼表,、篩選入選表,、給藥記錄表、采血表,、離心分裝表,、進(jìn)出冰箱記錄表,、飲食飲水記錄表、療效評(píng)價(jià)記錄,、藥物管理表格等）,，受控文件均應(yīng)結(jié)合醫(yī)院國際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）管理體系制定版本號(hào)，嚴(yán)格按照《受控文件標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》的要求受控管理,。臨床試驗(yàn)開始前,，臨床研究項(xiàng)目組擬定的各類受控文件表單的電子版需遞交質(zhì)量保證員（QA）審核。QA審核確認(rèn)后,，將電子版加上“QA已審核”水印后打印,、并在文件名稱結(jié)尾處蓋“受控”章。3.2.2 受控文件的發(fā)放 臨床研究項(xiàng)目所需的受控文件需由QA統(tǒng)一分發(fā),，由項(xiàng)目授權(quán)的文件資料管理員或者研究人員登記領(lǐng)用,，填寫《試驗(yàn)研究相關(guān)受控文件交接單》。接收的人員應(yīng)記錄相關(guān)信息,，包括本人姓名、所屬項(xiàng)目組,、在項(xiàng)目中的職責(zé),、簽名和領(lǐng)取日期、接收數(shù)量等信息,。所有項(xiàng)目組內(nèi)發(fā)放和接受的文件,，應(yīng)有詳細(xì)的文件記錄。若文件流失,，應(yīng)追溯相關(guān)人員的責(zé)任［24］,。研究過程中如需增加領(lǐng)用，文件需要記錄原因,。3.2.3 受控文件的修改 臨床試驗(yàn)過程中,，如果因標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）修正等原因?qū)е卤仨毿薷氖芸匚募瑒t由QA收回舊版文件,，并做好記錄,，同時(shí)發(fā)放新版文件，發(fā)放流程同本文“3.2.1”及“3.2.2”節(jié)所述,。3.2.4 受控文件的保存 確保所有紙質(zhì)記錄的可獲得性,，保證不變質(zhì)、不涂抹,、不破損,、不丟失［23］。QA部門保存《受控文件目錄》《試驗(yàn)研究相關(guān)受控文件交接單》和文件正本及若干副本,。保存期限根據(jù)藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP）規(guī)定,，相關(guān)資料須保存10年,。3.2.5 受控文件的返還和銷毀 試驗(yàn)結(jié)束后的多余文件，應(yīng)返還QA,，并做好返還記錄,，由QA部門統(tǒng)一銷毀，并做好銷毀記錄,。對于不同階段需要修訂和作廢的紙質(zhì)文件,，應(yīng)及時(shí)回收、銷毀,，填寫記錄,。作廢文件如需作為資料保存，應(yīng)加蓋作廢印章,，歸檔保存,。3.3 研究者在各環(huán)節(jié)的數(shù)據(jù)均應(yīng)符合“ALCOA＋CCEA”原則國外藥品數(shù)據(jù)管理相關(guān)指南要求藥品生命周期內(nèi)各環(huán)節(jié)的數(shù)據(jù)均應(yīng)符合“ALCOA”原則，包含可歸因性（attributable）,、易讀性（legible）,、同時(shí)性（contemporaneous）、原始性（original）,、準(zhǔn)確性（accurate）5大原則,，后續(xù)又發(fā)展出對“ALCOA”原則進(jìn)行補(bǔ)充，又提出了“CCEA”原則：即全面性（complete）,、一致性（consistent）,、持久性（enduring）、可用性（available）［24］,。真實(shí),、準(zhǔn)確、完整,、可靠的數(shù)據(jù)質(zhì)量應(yīng)滿足“ALCOA＋CCEA”原則,。3.3.1 ALCOA原則 臨床試驗(yàn)的紙質(zhì)記錄應(yīng)該是可鑒別來源、清晰及時(shí),、準(zhǔn)確完整的,。所有文件和數(shù)據(jù)應(yīng)該遵循誰產(chǎn)生、誰觀察,、誰記錄,、誰修改、誰負(fù)責(zé)的原則,。所有的記錄避免輸入錯(cuò)誤,、縮寫不當(dāng)；紙質(zhì)文件不得撕毀損壞,、任意涂改,；最初的記錄保證清潔可辨,、不能遮掩；受控的文件應(yīng)當(dāng)實(shí)施觀察,、實(shí)施記錄,；數(shù)據(jù)的轉(zhuǎn)換過程應(yīng)正確可靠、邏輯清晰,。3.3.2 CCEA原則 CCEA原則是確保受控文件清晰簡潔,、具體準(zhǔn)確；數(shù)據(jù)記錄長久保存,，安全保密,；文件管理專柜保管，獲取便捷,；系統(tǒng)防護(hù)專人操作,，定期校驗(yàn)。文件的受控是保證臨床試驗(yàn)質(zhì)量的重要手段之一,，應(yīng)盡可能采取措施防止紙質(zhì)文件失控,，應(yīng)從以下3個(gè)方面采取措施：（1）創(chuàng)新管理方式，完善制度保障,。創(chuàng)新管理方式是有效的管理手段［26］,。信息化手段可以將工作流程規(guī)范化和最優(yōu)化，通過對全過程的動(dòng)態(tài)監(jiān)控和實(shí)時(shí)追蹤,，使質(zhì)量保證體系自律運(yùn)行并自動(dòng)更新，同時(shí)保證文件始終處于最新版本和受控狀態(tài)［27］,。（2）加強(qiáng)人員培訓(xùn),，提升整體素質(zhì)。工作人員的整體素質(zhì)是做好文件受控管理的關(guān)鍵［28］,。強(qiáng)化工作人員的管理意識(shí),，使每位工作者真正認(rèn)識(shí)到受控文件在實(shí)際工作中的重要性，形成自覺遵守規(guī)章制度的良好氛圍,。藥物臨床評(píng)價(jià)中心每年都應(yīng)制訂培訓(xùn)計(jì)劃,，結(jié)合各項(xiàng)目組紙質(zhì)記錄的需求，采取多種形式,、多種渠道開展培訓(xùn),。（3）精確文件需求量，控制文件發(fā)放量,。文件的控制范圍與工作人員的使用便捷是矛盾的統(tǒng)一體,，唯有合理控制才能解決矛盾。項(xiàng)目啟動(dòng)前對紙質(zhì)文件的使用數(shù)量進(jìn)行合理評(píng)估,，項(xiàng)目過程中根據(jù)實(shí)際情況予以增發(fā)或補(bǔ)發(fā),，項(xiàng)目結(jié)束后及時(shí)回收,、銷毀、作廢相關(guān)文件,，并且各項(xiàng)目組及個(gè)人均不得私自復(fù)印受控文件,，從而保證根據(jù)文件的需求量控制文件的發(fā)放量，同時(shí)保證文件的準(zhǔn)確性［29］,。臨床試驗(yàn)紙質(zhì)文件受控管理范圍界定應(yīng)聚焦關(guān)鍵的有效性及安全性,，考慮實(shí)際情況（如臨床不同分期、療效數(shù)據(jù)收集形式等）,，不可一刀切,，不能為了受控而受控，應(yīng)該回歸受控的本源（防止對記錄進(jìn)行替換或篡改）,，可操作性及成本是重要的考量因素,。受控文件的界定應(yīng)緊密圍繞療效、安全性數(shù)據(jù)可靠性來確定,；紙質(zhì)文件受控申辦者是主體責(zé)任人,，應(yīng)結(jié)合具體的研究項(xiàng)目來制定；臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)制定文件受控的底線要求,。5 信息化手段是解決紙質(zhì)文件受控難題的最終出路考慮到紙質(zhì)文件在數(shù)據(jù)溯源以及軌跡等方面本身存在的不足,，以及電子化文件在數(shù)據(jù)保存及軌跡方面存在的先天性優(yōu)勢，信息化手段是解決紙質(zhì)文件受控管理問題的最終出路,。電子方式收集臨床結(jié)果評(píng)估（eCOA）將實(shí)現(xiàn)文件受控審批流程的專業(yè)化,、規(guī)范化、科學(xué)化,、人性化,，推動(dòng)紙質(zhì)記錄文件管理的標(biāo)準(zhǔn)化、自動(dòng)化,、信息化,、精細(xì)化，提高質(zhì)量管理體系文件的準(zhǔn)確性,、及時(shí)性,、有效性、安全性,，確保有效版本受控文件的唯一性,、合理性、可靠性,、有效性,，保證從文件生成、發(fā)放,、收回,、存貯,、作廢至銷毀的全過程控制，統(tǒng)一平臺(tái),、操作簡便,、高效運(yùn)行、信息共享［30］,、易于獲取,、避免誤用［31］。人工智能（AI）技術(shù)是用計(jì)算機(jī)來模擬人類的智能行為和批判性思維的技術(shù)［32］,，借助局域網(wǎng)絡(luò),，遠(yuǎn)程收集患者數(shù)據(jù)，消除紙質(zhì)文件整合力弱,、共享性差,、流程脫節(jié)、轉(zhuǎn)錄錯(cuò)誤［33］等弊端,，便于檢索查閱,、數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換、實(shí)時(shí)溯源,、提高工作效率,、推進(jìn)精準(zhǔn)診斷［34］。采用智能化的研究方式,，還可以在一定程度上減輕受試者的交通負(fù)擔(dān)和時(shí)間成本,，改善受試者依從性；直接的數(shù)據(jù)采集傳輸有利于保證記錄的及時(shí)性,、真實(shí)性和研究質(zhì)量,。可以預(yù)見，在大數(shù)據(jù)的時(shí)代背景下,，隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的飛速發(fā)展，藥物臨床研究文件受控會(huì)朝著智能化,、高效化,、精準(zhǔn)化方向不斷發(fā)展。來 源：湯潔,，彭朋,，元唯安．臨床試驗(yàn)紙質(zhì)記錄受控管理的思考及實(shí)踐 [J]. 藥物評(píng)價(jià)研究, 2023, 46(12): 2545-2550.聲明：網(wǎng)絡(luò)轉(zhuǎn)載，進(jìn)攻閱讀學(xué)習(xí),，如有侵權(quán),，立刻刪除。
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