質(zhì)量管理是保證項(xiàng)目質(zhì)量的過程,，主要由質(zhì)量管理計(jì)劃、質(zhì)量保證和質(zhì)量控制三個(gè)部分組成,。那么,，CRO公司或申辦方如何通過質(zhì)量管理，保證項(xiàng)目質(zhì)量能夠符合ICH GCP,、有關(guān)法律法規(guī)和公司SOP的要求,，以及項(xiàng)目相關(guān)的特殊要求呢？

　　在項(xiàng)目計(jì)劃階段,，根據(jù)公司SOP和項(xiàng)目特點(diǎn)，制定項(xiàng)目的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),，確定達(dá)到這些質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法并對(duì)過程和結(jié)果進(jìn)行記錄,，這是制定項(xiàng)目質(zhì)量管理計(jì)劃的基礎(chǔ)。

　　項(xiàng)目的質(zhì)量管理計(jì)劃可以是項(xiàng)目整體管理計(jì)劃書的一個(gè)部分,，也可以單獨(dú)成文,，形成一個(gè)專門的項(xiàng)目質(zhì)量管理計(jì)劃。項(xiàng)目質(zhì)量管理計(jì)劃沒有固定的模式,，但一般是先對(duì)需要遵守的SOP（包括CRO和申辦方的SOP）進(jìn)行羅列,；對(duì)項(xiàng)目相關(guān)的特殊要求進(jìn)行描述；描述項(xiàng)目的稽查計(jì)劃,；描述對(duì)項(xiàng)目產(chǎn)生文件的質(zhì)量控制計(jì)劃,；一旦發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的質(zhì)量問題，如何進(jìn)行溝通和報(bào)告,?；橛?jì)劃可以作為項(xiàng)目質(zhì)量管理計(jì)劃的一個(gè)附件來呈現(xiàn)。

　　根據(jù)ICH E6的定義,，質(zhì)量保證（Quality Assurance,，QA）是“為了保證研究的實(shí)施，以及數(shù)據(jù)的產(chǎn)生,、記錄和報(bào)告能夠符合GCP和有關(guān)法律法規(guī)要求的有計(jì)劃的系統(tǒng)工作”,。質(zhì)量控制（Quality Control，QC）則是“在質(zhì)量保證系統(tǒng)中的操作技術(shù)和活動(dòng),，以驗(yàn)證研究相關(guān)工作的質(zhì)量要求得到滿足”,。雖然ICH GCP中提到QC寓于QA之中，但在ICH GCP的有關(guān)章節(jié)里還是將兩個(gè)概念并排羅列,。

　　在實(shí)際操作中,，QA是在項(xiàng)目執(zhí)行過程中定期對(duì)項(xiàng)目過程進(jìn)行評(píng)估的程序,，以確保各項(xiàng)結(jié)果符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；而QC是指對(duì)項(xiàng)目產(chǎn)生的文件或報(bào)告進(jìn)行定期的審查,，以確保其質(zhì)量符合項(xiàng)目要求,。

　　因此，從QA和QC的定義來看,，不容易理解這兩個(gè)概念在具體工作中的區(qū)別,；在實(shí)際操作中兩者也有交叉，從具體的工作上才能更好地區(qū)分QA和QC的職責(zé),。

　　從具體的工作上看,，稽查（Audit）是QA的主要工作。公司一般都有稽查團(tuán)隊(duì),，這是公司質(zhì)量管理系統(tǒng)的要求,。稽查團(tuán)隊(duì)有一個(gè)重要特點(diǎn)是“獨(dú)立性”,，即稽查團(tuán)隊(duì)是獨(dú)立于操作團(tuán)隊(duì)之外的,。這樣的設(shè)置有利于稽查團(tuán)隊(duì)能客觀地發(fā)現(xiàn)問題，而不被項(xiàng)目執(zhí)行團(tuán)隊(duì)干擾,。

　　根據(jù)ICH GCP,，申辦方在進(jìn)行稽查時(shí)應(yīng)從以下三個(gè)方面考慮：

　　1.稽查的目的

　　申辦方稽查獨(dú)立于常規(guī)的監(jiān)查和質(zhì)量控制之外，對(duì)試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估,，看試驗(yàn)是否遵從試驗(yàn)方案,、公司SOP、GCP和相關(guān)法律法規(guī),。

　　2.選擇合格的稽查員

　　申辦方應(yīng)該選擇合格的,、獨(dú)立于臨床研究之外的人員開展稽查工作。申辦方要確?；閱T是合格的,，有相關(guān)經(jīng)驗(yàn)、受到過相關(guān)培訓(xùn),。申辦方應(yīng)該對(duì)稽查員的合格性有書面記錄,。

　　3.稽查的過程

　　申辦方應(yīng)該保證稽查按照申辦方書面程序進(jìn)行，如稽查什么,、怎樣稽查、稽查的頻度,、稽查報(bào)告的內(nèi)容和格式等,。申辦方應(yīng)該根據(jù)臨床研究數(shù)據(jù)遞交到藥監(jiān)局的重要性、受試者數(shù)量,、試驗(yàn)復(fù)雜程度,、受試者風(fēng)險(xiǎn)大小和其他可辨別的因素,，來制定稽查計(jì)劃和程序。對(duì)稽查發(fā)現(xiàn)的問題應(yīng)該進(jìn)行記錄,。

　　為了保持稽查的獨(dú)立性以及稽查功能的價(jià)值,，藥監(jiān)部門一般不會(huì)要求稽查部門提供稽查報(bào)告。除非有證據(jù)表明有嚴(yán)重的不依從情況,，或者是在法律程序之中,，才會(huì)要求申辦方提供稽查報(bào)告。如果有相關(guān)的法律法規(guī)要求,，申辦方應(yīng)該提供稽查證書,。

　　QC是隸屬于項(xiàng)目執(zhí)行團(tuán)隊(duì)的。QC系統(tǒng)是項(xiàng)目執(zhí)行團(tuán)隊(duì)內(nèi)部進(jìn)行質(zhì)量控制的系統(tǒng),。

　　落實(shí)到具體的工作中,，QC的主要工作是對(duì)臨床研究中必要文件進(jìn)行定期的檢查，檢查這些文件的質(zhì)量和完整性,。如果發(fā)現(xiàn)缺失文件或質(zhì)量有問題的文件,，及時(shí)與監(jiān)查員和項(xiàng)目經(jīng)理聯(lián)系，協(xié)助解決問題,。

　　由于臨床研究行業(yè)的發(fā)展,，現(xiàn)在一些公司的QC還有現(xiàn)場(chǎng)QC的職責(zé)。也就是說,，有經(jīng)驗(yàn)的臨床研究人員定期要到臨床研究中心檢查監(jiān)查員的工作情況,、研究者的工作情況、臨床研究中心的設(shè)備設(shè)施,、原始文件的情況,、藥品保管情況、數(shù)據(jù)情況等,。這種QC在工作內(nèi)容上同稽查幾乎是一樣的,，只是匯報(bào)系統(tǒng)不同?；槭窍騋A部門的主要領(lǐng)導(dǎo)匯報(bào),，而QC是向項(xiàng)目經(jīng)理匯報(bào)。這種現(xiàn)場(chǎng)的QC也越來越多地被一些申辦方所采用,。

　　協(xié)同訪視也是一種質(zhì)量管理的方法,，是由監(jiān)查員的直線經(jīng)理或培訓(xùn)經(jīng)理來完成的。監(jiān)查員的直線經(jīng)理或培訓(xùn)經(jīng)理或他們指定的合格的,、有豐富臨床研究經(jīng)驗(yàn)的人員,，對(duì)監(jiān)查員進(jìn)行在研究中心的現(xiàn)場(chǎng)考核，來判斷監(jiān)查員的工作能力,、工作經(jīng)驗(yàn)和工作態(tài)度是否符合項(xiàng)目要求,。項(xiàng)目經(jīng)理制定的項(xiàng)目管理計(jì)劃中,，也可以包含這些內(nèi)容。

　　監(jiān)查員在項(xiàng)目質(zhì)量管理中起到最為重要的作用,，來自臨床研究中心的數(shù)據(jù)質(zhì)量是臨床研究中最關(guān)鍵的質(zhì)量,。監(jiān)查員就是其管理的每家中心的質(zhì)量經(jīng)理，監(jiān)查的本身就是最基本的QC,。監(jiān)查員對(duì)研究者完成的工作進(jìn)行檢查,，就是用一組獨(dú)立于研究者操作之外的團(tuán)隊(duì)來檢查研究者的工作。

　　項(xiàng)目經(jīng)理需要制定相應(yīng)的監(jiān)查計(jì)劃,。FDA在2013年8月頒布的“A Risk-Based Approach to Monitoring”中,，強(qiáng)調(diào)中心化監(jiān)查的重要性，鼓勵(lì)臨床研究多采用中心化遠(yuǎn)程監(jiān)查的措施,。該指導(dǎo)原則還給出了監(jiān)查計(jì)劃的基本內(nèi)容,，包括：對(duì)監(jiān)查方法的描述、監(jiān)查結(jié)果的溝通,、對(duì)不依從的管理（根源分析）,、保證質(zhì)量監(jiān)查（培訓(xùn)、稽查和協(xié)同拜訪）,、監(jiān)查計(jì)劃的補(bǔ)充等,。

　　所以，項(xiàng)目的質(zhì)量管理是一種矩陣式的管理,。從部門上看,，有專門負(fù)責(zé)質(zhì)量管理的QA，還有文件系統(tǒng)QC和現(xiàn)場(chǎng)QC,；從層次上看,，有項(xiàng)目經(jīng)理級(jí)別的整體質(zhì)量管理，有項(xiàng)目主管或直線經(jīng)理級(jí)別的區(qū)域性質(zhì)量管理,，也有監(jiān)查員級(jí)別的中心層面的質(zhì)量管理,。

　　為了獲得良好的質(zhì)量管理，項(xiàng)目經(jīng)理往往需要制作一些質(zhì)量管理的工具,。雖然很多工具已經(jīng)被吸納到公司SOP中的表格和模板之中,，一些清單、表格,、流程圖等作為補(bǔ)充,。例如，關(guān)于知情同意書內(nèi)容的清單列舉了知情同意書必須具備的每一項(xiàng)內(nèi)容,，監(jiān)查員用清單進(jìn)行比對(duì),，就比較容易發(fā)現(xiàn)知情同意書在內(nèi)容方面的欠缺。又如知情同意書版本的清單,，列舉每一個(gè)版本的知情同意書版本日期,、批準(zhǔn)日期、受試者簽署日期,，可避免漏簽或晚簽的情況,。有的項(xiàng)目經(jīng)理將研究者的姓名、培訓(xùn)證書,、執(zhí)業(yè)執(zhí)照,、1572表、FDF等做一表格,。實(shí)際上,，臨床研究過程中用到的所有表格和模板，都是質(zhì)量控制的工具,。工具的應(yīng)用,，一方面為臨床研究工作提供便利，另一方面也減少了出錯(cuò)的機(jī)會(huì),。

　　FDA在“A Risk-Based Approach to Monitoring”中也強(qiáng)調(diào)了方案設(shè)計(jì)和CRF表的設(shè)計(jì)對(duì)質(zhì)量的影響,。FDA認(rèn)為，一個(gè)設(shè)計(jì)合理,、表達(dá)清晰的臨床試驗(yàn)方案,，是保護(hù)受試者權(quán)益和保證高質(zhì)量數(shù)據(jù)最關(guān)鍵的因素；CRF也是影響數(shù)據(jù)質(zhì)量的關(guān)鍵因素,。

　　方案或CRF表設(shè)計(jì)不合理,，會(huì)嚴(yán)重影響臨床試驗(yàn)質(zhì)量。例如：方案前后不一致或摘要與正文不一致,；設(shè)計(jì)的受試者訪視次數(shù)過于密集,，導(dǎo)致依從性差；設(shè)計(jì)過多不必要的檢查,；過多中期分析,；方案執(zhí)行過程中對(duì)一些關(guān)鍵步驟進(jìn)行不必要的修改；CRF表中設(shè)計(jì)了許多方案中沒有要求的數(shù)據(jù)等,，都是直接影響臨床研究質(zhì)量的因素,。

　　綜上所述，制定完整的質(zhì)量管理計(jì)劃,、制作質(zhì)量管理的工具,、統(tǒng)籌質(zhì)量管理的實(shí)施、制定合理的臨床研究方案和CRF,，以確保臨床研究的開展過程和結(jié)果符合公司SOP,、ICH GCP和有關(guān)法律法規(guī)要求，是項(xiàng)目經(jīng)理的重要職責(zé),。