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少見及罕見腦血管病可能是某些系統(tǒng)性疾病的首發(fā)表現(xiàn)或重要表現(xiàn)，治療可能不單單是常規(guī)的抗凝抗板,，因此需要給予足夠重視,。復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院舉辦的最新一期「神采飛揚(yáng)」活動(dòng)中，韓翔教授就「少見和罕見腦血管病的診斷」進(jìn)行了詳細(xì)介紹,。首先,，韓翔教授介紹了少見及罕見腦血管病的十大分類（圖 1）。為了在臨床實(shí)踐中不遺漏,，可用「Vascular」原則方便記憶,，每個(gè)字母代表一類或多類疾病。 
圖 1 煙霧病發(fā)病年齡呈雙峰分布（主高峰 5～9 歲,，另一高峰 35～39 歲），煙霧病的臨床表現(xiàn)為：1）短暫性腦缺血發(fā)作/缺血性腦卒中：煙霧病最常見的初始表現(xiàn)是缺血性腦卒中,。梗死區(qū)域形態(tài)往往不是經(jīng)典的血管梗死區(qū)域形態(tài),，可能與長期大血管閉塞繼發(fā)的血管區(qū)域改變及側(cè)枝循環(huán)多樣化發(fā)育有關(guān)。對兒童而言,，大腦前,、中動(dòng)脈血管區(qū)域的癥狀性缺血發(fā)作通常由運(yùn)動(dòng)、哭鬧,、咳嗽,、用力、發(fā)熱或過度通氣引起,；2）腦內(nèi),、腦室內(nèi)和蛛網(wǎng)膜下腔出血：腦室內(nèi)出血是煙霧病的常見表現(xiàn)癲癇發(fā)作；根據(jù)血管造影的發(fā)現(xiàn)，Suzuki 和 Takaku 提出了血管造影演變的 6 個(gè)階段（圖 2）,。第 1 階段：頸內(nèi)動(dòng)脈遠(yuǎn)端節(jié)段性狹窄,；第 2 階段：基底部煙霧血管開始出現(xiàn)，大腦前動(dòng)脈和大腦中動(dòng)脈近端部分節(jié)段性狹窄,；第 3 階段：基底部煙霧血管非常明顯,，大腦前動(dòng)脈和大腦中動(dòng)脈的近端部分顯示不清，其遠(yuǎn)端分支可以通過大腦后動(dòng)脈分支的側(cè)支觀察到,；第 4 階段：基底部煙霧血管開始減少，大腦后動(dòng)脈近端部分變窄,；第 5 階段：基底部煙霧血管不明顯,，所有顱內(nèi)大動(dòng)脈顯示不清,；第 6 階段：基底部煙霧血管消失，僅有頸外動(dòng)脈的腦膜側(cè)支供應(yīng)大腦半球,。 圖 2診斷煙霧病需要排除相關(guān)基礎(chǔ)疾?。ㄈ粲校瑒t提示煙霧綜合征）,，確診煙霧病需要神經(jīng)血管影像學(xué)檢查,。日本的一個(gè)研究委員會(huì)提出了診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括以下大致要求 [2]：1）頸內(nèi)動(dòng)脈末端以及大腦前,、中動(dòng)脈近端狹窄或閉塞,；2）基底節(jié)異常血管網(wǎng)；腦 MRI 顯示多發(fā)性流空也可診斷這些異常血管網(wǎng),；3）血管造影表現(xiàn)存在于雙側(cè),；血管造影表現(xiàn)為單側(cè)的病例視作很可能的病例。頸動(dòng)脈夾層多見于中青年,，患者通常缺乏傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素（高血壓除外）。發(fā)病前可能存在輕微外傷,、感染史等,。臨床表現(xiàn)主要為突發(fā)的劇烈頭痛、腦卒中,。后循環(huán)可表現(xiàn)為不完全 Wallenberg 綜合征,。頸動(dòng)脈夾層的特異性征象包括內(nèi)膜瓣、雙腔征,、夾層動(dòng)脈瘤（不足 10%）,，最常見的是血管狹窄的表現(xiàn)。1）DSA：并非診斷頸動(dòng)脈夾層的金標(biāo)準(zhǔn),，目的是了解血流動(dòng)力學(xué),，但不能觀察血管壁；2）CTA：觀察血管橫斷面和重建形態(tài),，但需造影劑,；
3）MRI/MRA:：T1-FS 序列特異性高，但存在時(shí)限性,；
對于腦靜脈竇血栓形成（CVSTT）的診斷,，腦 MRI 顯示靜脈竇存在異常信號加上 MRV 顯示相應(yīng)血流缺乏可確診 CVST,。然而，這些發(fā)現(xiàn)有時(shí)不夠顯著，此時(shí)需借助靜脈竇或皮質(zhì)靜脈內(nèi)無血流的成像特征進(jìn)行診斷,。圖 3 顯示了上矢狀竇血栓形成的影像學(xué)檢查結(jié)果,。 圖 3
淋巴瘤幾乎可以累及全身任何器官，在確診時(shí)通常已廣泛轉(zhuǎn)移,，更傾向于侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）,。間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ILCL）也會(huì)影響周圍神經(jīng)系統(tǒng)。據(jù) 2008 年世界衛(wèi)生組織分類,，ILCL 屬于彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤的一種亞型,，是一種高度侵性的罕見疾病，其特征是淋巴瘤細(xì)胞存在于中小型血管內(nèi),。傳統(tǒng)上,，ILCL 是通過對深層皮膚、大腦和（或）受累器官的活檢進(jìn)行診斷,。ILCL 的免疫表型特征已被用于進(jìn)一步表征 ILCL 的起源細(xì)胞（即 B,，T 或 NK 細(xì)胞）。需與和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的炎性/免疫介導(dǎo)的疾病進(jìn)行鑒別診斷,，例如淋巴管內(nèi)組織細(xì)胞增生等,。顱腦 MRI（增強(qiáng)）和腰穿可發(fā)現(xiàn) ILCL 中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累情況，而 18 FDG-PET 可用于排查全身性疾病,。心源性病因?qū)е碌淖渲行杩紤]感染性心內(nèi)膜炎與心房黏液瘤,。感染性心內(nèi)膜炎影像學(xué)表現(xiàn)多樣（圖 4），既有出血表現(xiàn),，又有梗死表現(xiàn),。心房黏液瘤是一類緩慢進(jìn)展增生性疾病，起源于心內(nèi)膜下外胚層細(xì)胞,。約 80% 心臟黏液瘤起源于左心房,。心臟超聲檢查有助于診斷（圖 5）?；颊呖纱嬖谛难馨Y狀,、體循環(huán)栓塞證據(jù)及全身癥狀。黏液瘤相關(guān)腦梗死表現(xiàn)為經(jīng)典的血管閉塞性腦梗死征象,，類似于海綿狀血管畸形,，存在較大的占位效應(yīng)，被不規(guī)則含鐵血黃素環(huán)環(huán)繞,，存在不同程度病灶周圍水腫（圖 6）,。心房粘液瘤患者出血風(fēng)險(xiǎn)高，抗血小板治療及抗凝治療是否增加轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)仍不明確,。對于心房粘液瘤患者,，一旦診斷,，建議盡早進(jìn)行手術(shù)切除。 圖 4 圖 5 圖 6
HES 最主要的特點(diǎn)是嗜酸性粒細(xì)胞增多以及嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)的器官損傷和/或功能障礙,，臨床特征見圖 7,。診斷 HES 需要間隔至少 1 個(gè)月先后 2 次檢查發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞 > 1.5 x 109/L，和/或病理檢查確認(rèn)組織 HE [3],。其中組織 HE 是指：骨髓切片上嗜酸性粒細(xì)胞占所有有核細(xì)胞的 20% 以上，和/或病理醫(yī)生判定組織浸潤廣泛,，組織切片觀察嗜酸性粒細(xì)胞,，和/或嗜酸性粒細(xì)胞顆粒蛋白在組織中顯著沉積，伴或不伴嚴(yán)重嗜酸性粒細(xì)胞組織浸潤,。最主要特點(diǎn)是 HE + 嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)的器官損傷和/或功能障礙,。HES 累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)生腦血管病時(shí),，在 MRI 上主要表現(xiàn)為散在梗死,、分水嶺區(qū)域多發(fā)梗死，無大血管病變（圖 8）,。不良預(yù)后與心臟受累,、神志改變、更高的嗜酸性粒細(xì)胞水平相關(guān),。 圖 7圖 8一般人群中常見的易栓癥及其患病率的估計(jì)值見圖 9。一些實(shí)驗(yàn)室檢查對于篩查,、診斷易栓癥有重要作用（圖 10）,。下列患者應(yīng)評估是否存在血栓前狀態(tài)：2）特發(fā)性或復(fù)發(fā)性靜脈血栓事件,；3）在有強(qiáng)烈家族史的情況下發(fā)生靜脈血栓事件,；4）常見部位的血栓性事件，如腦,、肝和腎靜脈等部位,；篩查易栓癥的時(shí)間至關(guān)重要，因?yàn)槟承┮蛩兀ǖ鞍?C,、蛋白 S,、抗凝血酶和纖維蛋白原水平）作為急性期反應(yīng)物或在急性期受血栓形成過程本身的影響。因此,，在血栓事件發(fā)生 6 周或 6 周以上重復(fù)檢測可能有助于確認(rèn)急性異常,。且應(yīng)在停用口服抗凝藥物或肝素 2 周后重復(fù)進(jìn)行檢測,。但對于基因突變的檢測，在血栓事件發(fā)生后可隨時(shí)進(jìn)行,。圖 9 圖 10 抗磷脂抗體綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)為抗心磷脂抗體和抗 β-2-糖蛋白 1（抗 b2 GP-1）抗體中等至強(qiáng)陽性，或至少間隔 12 周存在兩次狼瘡抗凝物,，以及血栓形成事件或產(chǎn)科并發(fā)癥,。卒中患出現(xiàn)以下指征時(shí)，需要行抗磷脂抗體檢測：3）既往血小板減少、產(chǎn)科并發(fā)癥,、靜脈血栓形成或其他動(dòng)脈血栓形成,；4）合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡或其他結(jié)締組織疾病。梅毒性腦脊膜炎可引起感染性動(dòng)脈炎,，可累及腦或脊髓周圍蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)的任何血管，導(dǎo)致血栓形成,、缺血和梗死,。腦缺血的表現(xiàn)可能為急性或慢性，神經(jīng)功能障礙可反映受累血管的分布,。大腦中動(dòng)脈及其分支最常受累,。少數(shù)情況會(huì)累及脊髓前動(dòng)脈，導(dǎo)致脊髓梗死,。血管影像可能顯示局灶節(jié)段性動(dòng)脈狹窄,、局灶性狹窄和擴(kuò)張，或完全閉塞,，類似于其他感染性或非感染性血管炎的檢查結(jié)果,。神經(jīng)影像學(xué)檢查可顯示一處或多處梗死。2,、成人水痘-帶狀疤疹病毒 (VZV) 血管病變近期有帶狀皰疹或水痘病史且出現(xiàn) TIA,、腦卒中或精神狀態(tài)改變，應(yīng)懷疑有 VZV 血管病變,。對于有不明原因腦卒中以及動(dòng)脈瘤的患者,，也應(yīng)考慮 VZV 血管病變，尤其是免疫功能受損和 HIV 感染者,。典型的臨床表現(xiàn)為眼部分布的帶狀疹及隨后出現(xiàn)的急性對側(cè)偏癱,，在兒童中則是原發(fā)水痘及隨后可能出現(xiàn)的急性偏癱。從發(fā)疹到出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征的平均時(shí)間大約為 4 個(gè)月,?？衫奂按髣?dòng)脈,、也可累及小動(dòng)脈，可致腦缺血性或出血性病變,，特別是灰-白質(zhì)交界部位（圖 11）,。發(fā)生多灶性和/或雙側(cè)腦卒中的情況下，特別是這些病變在數(shù)日至數(shù)周逐漸增加時(shí),，VZV 血管病變是腦卒中病因的可能性更高,。圖 11 Susac 綜合征是一種累及視網(wǎng)膜,、內(nèi)耳和腦微血管的罕見疾病,。臨床表現(xiàn)為腦病、視網(wǎng)膜分支動(dòng)脈閉塞和感覺神經(jīng)性聽力喪失的三聯(lián)征,。炎癥性疾病科分為原發(fā)性系統(tǒng)性血管炎、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎,、彌漫性結(jié)締組織病以及結(jié)節(jié)?。▓D 12）。圖 12其中原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎（PACNS）定義為局限于腦血管系統(tǒng)的炎癥,，而其他器官不存在血管炎,，是一類排除性診斷。PACNS 主要累及腦實(shí)質(zhì),、脊髓和柔腦膜的中小動(dòng)脈（圖 13）,，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。臨床表現(xiàn)通常是非特異性的,，從頭痛,、感覺異常和癲癇發(fā)作到復(fù)發(fā)性缺血性卒中。只有通過對腦活檢獲得的組織進(jìn)行組織病理學(xué)研究才能確定明確診斷,。圖 13 Fabry 病,，又稱 Anderson-Fabry 病,，是一種 X 連鎖隱性的先天性糖鞘脂代謝途徑缺陷遺傳病。Fabry 病在不同年齡階段有不同臨床表現(xiàn)（圖 14）,，是一種具有全身多器官表現(xiàn)的疾病,。
大多數(shù) Fabry 病患者初次卒中的年齡在 20～50 歲，F(xiàn)abry 病患者腦血管病的臨床表現(xiàn)為：1）半合子男性通常出現(xiàn)偏癱,、眩暈,、構(gòu)音障礙、復(fù)視,、共濟(jì)失調(diào),、單側(cè)感覺癥狀,、眼球震顫、惡心和（或）嘔吐,、頭痛等,；2）在大多數(shù)（58%）患者中，表現(xiàn)與椎基底動(dòng)脈區(qū)域缺血一致,，約 20% 有明顯的前循環(huán)癥狀,；
3）可能出現(xiàn)穿支小血管病所引起的血管性癡呆；4）雜合子女性通常出現(xiàn)記憶力下降,、眩暈,、共濟(jì)失調(diào)、偏癱,、意識水平低下,、單側(cè)感覺癥狀和頭痛。約一半的患者中,，臨床表現(xiàn)與椎基底動(dòng)脈區(qū)受累一致,，僅 10% 的病例明確累及頸動(dòng)脈區(qū)。視網(wǎng)膜中央動(dòng)靜脈梗死也有報(bào)道,。
診斷方面,，男性患者有明確的家族史和典型表型時(shí)，發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞或血漿 α-Gal A 活性較低可診斷 Fabry 病,。需要對 GLA 基因進(jìn)行突變分析,，以診斷男性和女性以及具有不典型表現(xiàn)或殘留 α-Gal A 水平的患者。通常需結(jié)合生化和分子遺傳檢測結(jié)果和/或家族史確診 Fabry 病,，腎臟或心臟活檢的偶然發(fā)現(xiàn)以及典型的皮膚和/或眼部表現(xiàn)也可能得出診斷,。最后確診需要測定 GLA 突變。腦血管病是當(dāng)今人類的主要健康問題,，2019 年全球疾病負(fù)擔(dān)研究顯示卒中成為全球第二大死亡原因,，占總死亡人數(shù)的 11.6%。盡管腦血管病是一大類常見的疾病,，其背后的病因和病理機(jī)制卻十分復(fù)雜,。尤其是腦血管病的少見病因，需臨床醫(yī)生仔細(xì)鑒別,；根據(jù)臨床提示,，尋找其背后的罕見病因，從而為患者提供更加精準(zhǔn)的治療和預(yù)防方法,。
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