多細(xì)胞生物在發(fā)育過(guò)程中,，存在著多種預(yù)定的、受到精確控制的細(xì)胞程序性死亡,，例如細(xì)胞凋亡（Apoptosis）,、程序性壞死（Necroptosis）、細(xì)胞焦亡（Pyroptosis）,，以及鐵死亡（Ferroptosis）等,。鐵死亡是2012年由哥倫比亞大學(xué) Brent Stockwell 實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)的一種鐵依賴性的新型細(xì)胞程序性死亡方式，由過(guò)度堆積的過(guò)氧化脂質(zhì)（peroxidized lipids）誘導(dǎo)發(fā)生,，其形態(tài)特征,，作用方式以及分子機(jī)制與其他程序性死亡方式截然不同。同時(shí),，細(xì)胞中也有多個(gè)對(duì)抗鐵死亡的防御途徑,，其中最主要的一個(gè)是由谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）所介導(dǎo)的，通過(guò)谷胱甘肽（GSH）特異性催化過(guò)氧化脂質(zhì)來(lái)抑制鐵死亡的發(fā)生,。近年來(lái)的一些研究表明,，誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，正在成為一種有前景的癌癥治療新方向,。
2023年11月1日,，德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心唐道林、康睿團(tuán)隊(duì)（李靜泊,、柳嬌為第一作者）在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上發(fā)表了題為：Tumor-specific GPX4 degradation enhances ferroptosisinitiated antitumor immune response in mouse models of pancreatic cancer 的研究論文,。該研究鑒定出了一種小分子化合物——N6F11,，它可以選擇性地觸發(fā)腫瘤細(xì)胞中的鐵死亡抑制劑谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）的降解,，而非免疫細(xì)胞中的GPX4,，從而選擇性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，并進(jìn)一步啟動(dòng)由CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的HMGB1依賴性抗腫瘤免疫,。在胰腺癌小鼠模型中試驗(yàn)顯示,，N6F11治療增加了腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法的敏感性。這些臨床前研究結(jié)果表明,，使用N6F11選擇性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡,，有望成為一種提高癌癥患者的免疫檢查點(diǎn)阻斷療法效果的新方法。近年來(lái),，免疫療法的出現(xiàn)改變了癌癥治療格局,，顯著延長(zhǎng)了部分癌癥患者的生存期。具體而言,，以PD-1,、PD-L1為代表的免疫檢查點(diǎn)的抑制劑，已被批準(zhǔn)作為單藥或聯(lián)合療法的一部分,，通過(guò)刺激抗腫瘤CD8+ T細(xì)胞反應(yīng),，發(fā)揮癌癥治療效果。盡管取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展,，但由于免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的發(fā)展,、抗原性腫瘤異質(zhì)性、免疫原性不足或全身免疫失敗,，大多數(shù)癌癥患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)不佳,。因此，需要采取措施來(lái)改善大多數(shù)癌癥患者對(duì)免疫治療的反應(yīng),。樹突狀細(xì)胞啟動(dòng)抗腫瘤應(yīng)答在很大程度上取決于足夠的免疫信號(hào)，特別是病原相關(guān)分子模式和損傷相關(guān)分子模式（DAMP）,。通過(guò)化療,、放療或靶向治療誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），可以通過(guò)暴露和釋放多種DAMP啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答,，從而誘導(dǎo)對(duì)后續(xù)免疫檢查點(diǎn)治療的敏感性,。然而，目前尚不清楚哪種類型的細(xì)胞死亡最能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性,。脂質(zhì)過(guò)氧化物依賴的鐵死亡已成為一種新興的腫瘤治療策略,。然而，目前的策略不僅會(huì)誘導(dǎo)惡性細(xì)胞的鐵死亡,，同時(shí)也會(huì)觸發(fā)免疫細(xì)胞的鐵死亡,，這可能會(huì)損害抗腫瘤免疫。在這項(xiàng)最新研究中,，研究團(tuán)隊(duì)使用了 In-Cell Western（ICW）結(jié)合無(wú)偏倚藥物篩選,，鑒定了化合物N6F11為鐵死亡誘導(dǎo)劑,，可特異性地在癌細(xì)胞中誘發(fā)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）的降解，而GPX4是鐵死亡的關(guān)鍵抑制劑,。更重要的是,，N6F11不會(huì)引起免疫細(xì)胞（包括樹突狀細(xì)胞、T細(xì)胞,、NK細(xì)胞和中性粒細(xì)）中GPX4的降解,，因此不會(huì)誘導(dǎo)這些免疫細(xì)胞的鐵死亡。從機(jī)制上講,，N6F11結(jié)合到癌細(xì)胞中E3泛素連接酶TRIM25的RING結(jié)構(gòu)域,，觸發(fā)TRIM25介導(dǎo)的GPX4的K48-連接泛素化，導(dǎo)致其蛋白酶體降解,。從功能上講,，N6F11會(huì)誘導(dǎo)癌細(xì)胞的鐵死亡，啟動(dòng)由CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的HMGB1依賴性抗腫瘤免疫,。在晚期癌癥模型中,，包括由KRAS和TP53突變驅(qū)動(dòng)的基因工程胰腺癌小鼠模型，N6F11治療增強(qiáng)了靶向PD-L1的免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的治療效果,。這些發(fā)現(xiàn)有望建立一種安全有效的策略,，以促進(jìn)鐵死亡驅(qū)動(dòng)的抗腫瘤免疫。德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心唐道林,、康睿為論文共同通訊作者,，中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院李靜泊和廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院柳嬌為論文共同第一作者。https://www./doi/10.1126/scitranslmed.adg3049
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