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脆性X綜合征(Fragile X Syndrome,FXS)是導(dǎo)致遺傳性智力障礙和孤獨癥譜系障礙(ASD)最常見的單基因病,，呈X連鎖不完全顯性遺傳,。因細胞中X染色體末端在特殊培養(yǎng)基中經(jīng)誘變劑作用后可顯示如同斷裂的脆性部位而得名。大部分的FXS是由FMR1基因5’非翻譯區(qū)(CGG)n三核苷酸重復(fù)擴增的動態(tài)變異和超甲基化所致,，其余由FMR1基因點變異或缺失變異而致病,。 脆性X綜合征 (fragile X syndrome, FXS) 是最常見的單基因遺傳性神經(jīng)發(fā)育障礙疾病，是遺傳性智力殘疾和自閉癥的最常見原因之一,。其發(fā)病率僅次于唐氏綜合征,，占非特發(fā)性智力低下患者的2％-6％，在X連鎖智力低下患者中占40％,。男性發(fā)病率為1/4 000~1/9 000,，女性發(fā)病率為1/8 000~1/11 000,。研究顯示,，約30%的FXS患者符合自閉癥譜系障礙(autistic spectrum disorder, ASD)的完整診斷標(biāo)準(zhǔn)， 并且超過90%的FXS患者表現(xiàn)出一些ASD的癥狀如多動癥,、社交障礙,、刻板動作、表達遲緩以語言能力表達缺乏等,，因此FXS也是ASD的主要病因,。FXS臨床表現(xiàn)不典型，遺傳方式多樣化,。FXS具有性別差異,，其中男性更易患，平均發(fā)病年齡為（60.2±7.2）歲,。而女性則在40歲之前發(fā)生脆性X相關(guān)原發(fā)性卵巢功能不全（Fragile X-associated primary ovarian insufficiency,，F(xiàn)XPOI）的風(fēng)險較高。前突變攜帶者FMR1的mRNA水平較正常人高，而蛋白水平略低,，為RNA功能獲得的毒性機制,。CGG重復(fù)序列會觸發(fā)非AUG起始翻譯，其中的多聚甘氨酸蛋白FMRpolyG聚集會造成神經(jīng)毒性,。另外,，hnRNP A2/B1、pura和Sam68等rCGG特異性結(jié)合蛋白會被重復(fù)序列過度捕獲而無法在細胞中執(zhí)行正常功能,，從而參與FXTAS而發(fā)病,。 FXS是由于全突變CGG重復(fù)序列擴增引起CpG島的異常甲基化，使FMR1基因表達沉默,，F(xiàn)MRP缺失,，導(dǎo)致其功能喪失。FMRP的缺失會導(dǎo)致突觸后致密區(qū)蛋白翻譯過量,、抑制相關(guān)mRNA在胞漿中的運輸和核內(nèi)選擇性剪切,，從而造成樹突棘和突觸發(fā)育異常，突觸功能障礙，最終表現(xiàn)為智能發(fā)育遲緩和認(rèn)知障礙等癥狀,。
根據(jù)（CGG）n 重復(fù)序列拷貝數(shù)的差異,，FMR1基因CGG等位基因分為下列4種基因型：- 1. 正常型：CGG重復(fù)序列拷貝數(shù) n 在 5~45 個拷貝，最常見的等位基因為 29~30 個拷貝,；
- 2.灰區(qū) ：n 在 45~54 個拷貝,，通常認(rèn)為攜帶該等位基因不會患病， 亦未有報道顯示在下一代傳遞中發(fā)生全突變,；
圖2. FMR1基因 CGG重復(fù)序列的解釋和臨床意義注意,！動態(tài)突變存在遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象：指的是CGG 重復(fù)數(shù)在親代向子代傳遞時可發(fā)生動態(tài)突變,，由前突變擴展為全突變，導(dǎo)致親代向子代傳遞的過程中,，子代發(fā)病年齡越來越早,，癥狀也越來越嚴(yán)重。三,、臨床癥狀 1. FXS的臨床表現(xiàn)不典型,，根據(jù)CGG重復(fù)數(shù)不同，其臨床表現(xiàn)多樣化,。 當(dāng)致病基因FMR1中CGG拷貝數(shù)小于45時（即正常型）,，F(xiàn)MRP正常表達； - 2. 當(dāng)CGG拷貝數(shù)為55~200時（即前突變）,， CpG島一般不甲基化但FMRP表達低下,，部分?jǐn)y帶者可表現(xiàn)為脆性X震顫/共濟失調(diào)綜合征(fragile X-associated tremor/ataxia syndrome, FXTAS) 等神經(jīng)退行性疾病或原發(fā)性卵巢功能不全 (fragile X-related primary ovarian insufficiency, FXPOI) 等生殖系統(tǒng)疾病,；
- 3. 當(dāng)CGG拷貝數(shù)大于200時（即全突變）,，CpG島發(fā)生甲基化且FMRP表達降低或缺失，患者表現(xiàn)為中度到重度的智力低下,、認(rèn)知障礙,、精神發(fā)育 異常、生殖系統(tǒng)異樣及面部特征特殊等,。
全突變FXS患者主要的臨床特征包括：①智力低下,，男性患者均有智力低下， 以中重度為主,，IQ在35-50之間,；女性患者50%~70%有不同程度的智力低下，多為輕中度,。②行為異常,，表現(xiàn)為多動,、語言不休、注意力不集中,、拍手,、咬手、焦慮,，25%患者可出現(xiàn)孤獨癥樣表現(xiàn),；③體格發(fā)育異常，表現(xiàn)為面頰狹長（成人期約83%）,、前額下頜突出（80%）,、高腭弓、招風(fēng)耳（75%）,、手指關(guān)節(jié)過伸（50%-70%）,、扁平足（29%-69%）,、巨大睪丸（95%）等,。由于FXS患者體格特征變異大，特別在女性和青春期前兒童中較少見到,，因此并不能作為可靠的診斷依據(jù),。與全突變患者臨床表現(xiàn)不同的是，前突變FXS患者主要臨床特征包括：①意向性震顫,，約90%患者表現(xiàn)為意向性震顫,，包括靜止性、姿勢性及動作性震顫,。②帕金森病樣表現(xiàn),，包括面具臉、動作遲緩與靜止性震顫等,，其中靜止性震顫及肌強直是最主要的特征,。③共濟失調(diào)，80%~90％的FXS患者可表現(xiàn)為辨距不良,、協(xié)調(diào)及輪替不能,、共濟失調(diào)步態(tài)及構(gòu)音障礙等。共濟失調(diào)步態(tài)為寬基底和直線行走不能,，可作為臨床診斷FXS的前提條件之一,。④認(rèn)知功能受損，表現(xiàn)為執(zhí)行功能下降,、近記憶下降等,。表1. 前突變及全突變患者的臨床表現(xiàn)及發(fā)病率比較
另外，F(xiàn)XS患者的表型隨年齡而變化,。一些癥狀出現(xiàn)在生命早期,，而另一些則在患者成年后出現(xiàn),。一些表現(xiàn)，如癲癇發(fā)作和中耳炎,，往往會隨著年齡的增長而消失,。 
主要包括臨床表型診斷和分子診斷,。智力障礙或全面發(fā)育遲緩的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《兒童智力障礙或全面發(fā)育遲緩病因診斷策略專家共識》或Giangreco六項簡易臨床檢查表,。脆性X基因的檢測需確定CGG的重復(fù)數(shù)以及甲基化水平，但目前尚無單一的方法能同時準(zhǔn)確檢測所有的突變類型和甲基化水平,，主要采用PCR和Southern印跡法相結(jié)合的方式,。 FXS目前尚無有效的治療手段。主要的治療包括非藥物干預(yù),、針對FXS致病機制的靶向治療以及針對精神癥狀的藥物治療等,。 （1）具有FXS和脆性X相關(guān)疾病家族史的個體; （2）表現(xiàn)為不明原因的智力障礙,、發(fā)育遲緩,、ASD的個體;（3）表現(xiàn)為不明原因的卵巢早衰、遲6性震顫或小腦共濟失調(diào)的個體; （4）具有包括不明原因的智力障礙,、發(fā)育遲緩,、孤獨癥、卵巢早衰,、遲發(fā)性小腦共濟失調(diào)和震顫母系遺傳家族史的個體,。 女性前突變攜帶者的CGG重復(fù)在生殖傳遞中不穩(wěn)定,往往會發(fā)生擴增,生育FXS患兒,。而且脆性X女性攜帶者頻率高,在婚育年齡既不表現(xiàn)出智力問題,也不會出現(xiàn)卵巢早衰,不易被察覺,。因此，對于具有相關(guān)家族史（不明原因的智力障礙,、發(fā)育遲緩,、孤獨癥、卵巢早衰,、遲發(fā)性小腦共濟失調(diào)和震顫）的孕婦以及有生育意愿的婦女,建議進行脆性X篩查,。 崔向榮，山西省婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)中心,，副主任醫(yī)師,，醫(yī)學(xué)博士，醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)博士后,，碩士研究生導(dǎo)師,，美國愛荷華大學(xué)醫(yī)學(xué)院訪問學(xué)者，捷克國家自然科學(xué)基金項目評審專家,，山西省科技廳專家?guī)鞂＜?，山西省三晉英才之青年優(yōu)秀人才,，中醫(yī)傅青主女科流派傳承人。
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