慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球范圍內(nèi)很常見的一種慢性炎癥性呼吸道疾病,，也是全球疾病負擔的重要組成部分和前三大死因之一,。2019 年，其導(dǎo)致了全球 328 萬人死亡,，7443 萬死亡殘疾調(diào)整生命年損失,。
據(jù)估計，大約 30~50% 的 COPD 每年至少會發(fā)生一次急性加重,，并成為患者病程復(fù)雜化,、生活質(zhì)量和肺功能下降，以及死亡的主要原因,，因此,，預(yù)防急性加重是 COPD 管理的重要目標和關(guān)鍵環(huán)節(jié)。而預(yù)防性使用抗生素,，已被建議作為預(yù)防某些經(jīng)過選擇的 COPD 患者急性加重的一種策略,。
此前的研究顯示,，長期預(yù)防性使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物可有效減少 COPD 的急性加重發(fā)生,，但其對當前吸煙者的預(yù)防效果較差，且有些患者可能存在使用禁忌。因此,，研究其他種類抗生素對于預(yù)防 COPD 急性加重的效果及其適用亞型，具有重要臨床意義,。
有鑒于此,，Allinson 博士及其同事近期完成了一項旨在評估預(yù)防性多西環(huán)素治療能否降低 COPD 患者急性加重發(fā)生率的隨機對照試驗（RCT）,，并提示多西環(huán)素可能僅對具有某些特征的亞型 COPD 患者有益。其研究報告發(fā)表在 2023 年 9 月出版《美國呼吸與重癥醫(yī)學(xué)雜志》（Am J Respir Crit Care Med,，AJRCCM）上。該期雜志還同時發(fā)表了 Adrish 博士等人針對該 RCT 所撰寫的社論,，[1-2]以下將簡要介紹這兩篇文章的主要內(nèi)容,，以加深讀者對于這一主題的了解和認識。
Allinson 博士等人的研究是一項為期 12 個月的多中心,、雙盲,、隨機、安慰劑對照試驗,。研究者從三個英國中心招募了 222 例患有中度至極重度 COPD，且有急性加重史的患者,，并隨機分配其接受為期 12 個月的多西環(huán)素 100 mg 每日一次,，或安慰劑治療。主要研究終點是受試者每人年的急性加重發(fā)生率,。次要終點包括首次 COPD 急性加重出現(xiàn)時間，年急性加重率,，COPD 相關(guān)入院,、肺功能變化、呼吸系統(tǒng)健康狀態(tài)和 C-反應(yīng)蛋白水平等,。
所有受試者的基線 FEV1 及其預(yù)測值 % 的平均值分別為 1.35 升（SD,，0.35 升）和 52.5%（SD，15.9% 預(yù)測值）,。研究前一年出現(xiàn)需要治療的中位急性加重數(shù)為 2（SD,，1-4）。共有 71% 的患者報告了 ≥ 2 次的急性加重,，81% 的患者在基線時已接受了吸入皮質(zhì)類固醇（ICS）治療,。1. 兩組之間的 COPD 急性加重率沒有差異，多西環(huán)素/安慰劑的率比（RR）為 0.86,；95% 置信區(qū)間（CI）,，0.67-1.10,；P = 0.23。
2. 如果僅考慮需要治療或住院的急性加重也沒有發(fā)現(xiàn)組間差異,。
3. 在預(yù)先計劃的亞組分析中,，多西環(huán)素似乎能更好地降低重度 COPD，以及嗜酸性粒細胞計數(shù) ＜ 300 個細胞/μL 患者的急性加重率,，其 RR 分別為 0.36（95%CI,，0.15-0.85；P = 0.019）和 0.50（95% 置信區(qū)間,，0.29-0.84,；P = 0.01）。
4. 在治療 12 個月時,，使用圣喬治呼吸問卷評估的健康狀況顯示多西環(huán)素組更差（差值為 5.2 分,，P = 0.007）。
5. 兩組間的其它次要終點事件及副作用等均無統(tǒng)計學(xué)上的顯著性差異,，但多西環(huán)素組的胃腸道不良反應(yīng)（如消化不良,、惡心和嘔吐）更常見（39 對 25 人次）。該研究的結(jié)果顯示,，在 12 個月的研究期內(nèi),，多西環(huán)素并沒有顯著降低經(jīng)常加重的 COPD 受試者的急性加重率，但其可能有益于那些 COPD 更嚴重或血液嗜酸性粒細胞計數(shù)＜300 個細胞/μL 的患者,。
研究者認為：① 多西環(huán)素對于重癥和嗜酸性粒細胞計數(shù)較低患者的較好作用,，可能與其抑菌和抗炎的雙重作用有關(guān)；② 而多西環(huán)素組患者健康狀況評估較差的原因仍不清楚,，可能與安慰劑組病情較重患者的選擇性退出研究有關(guān),。
對于以上研究，來自休斯頓市貝勒醫(yī)學(xué)院的 Adrish 博士等人進行了討論：
一,、預(yù)防性使用抗生素的先前研究及目前策略
此前,，有關(guān) COPD 患者預(yù)防性使用抗生素的研究主要集中于阿奇霉素，而涉及多西環(huán)素的 RCT 只有兩個,，并分別比較了多西環(huán)素/阿奇霉素/莫西沙星/安慰劑,，對于細菌負荷的影響；以及多西環(huán)素 + 羅紅霉素/羅紅霉素/安慰劑對于患者年化急性加重率,、肺功能和生活質(zhì)量的影響,，其結(jié)果是都沒有發(fā)現(xiàn)組間差異。
最近的一篇 Cochrane 綜述顯示,，預(yù)防性使用抗生素可使穩(wěn)定期 COPD 患者發(fā)生 COPD 的比值比（Odd）降低 43%（Odd,，0.57；95% 置信區(qū)間，0.42-0.78）,，每預(yù)防 1 人病情急性加重所需治療的人數(shù)為 8,。而且這一益處在評估連續(xù)性或間歇性抗生素方案的研究中都得到了證實。
隨后的一項 Cochrane 綜述比較了預(yù)防性使用不同類別抗生素在 COPD 患者中的效果,，發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類藥物是唯一一類可以推遲患者急性加重復(fù)發(fā)時間,，并改善其生活質(zhì)量的方案。而喹諾酮類和四環(huán)素類藥物則沒有顯示出任何明顯的益處,。
目前的慢性阻塞性肺病全球倡議（GOLD）策略建議,，對于具有以下指征的 COPD 患者，可以考慮添加大環(huán)內(nèi)酯類藥物,，特別是阿奇霉素,，來預(yù)防其急性加重：
a. 盡管使用了長效 β 受體激動劑 + 長效毒蕈堿制劑 + ICS 聯(lián)合治療，仍繼續(xù)經(jīng)歷 COPD 的非吸煙者,；
b. 基線血液嗜酸性粒細胞計數(shù) < 100 個細胞/μL 者,。但值得注意的是，使用阿奇霉素預(yù)防 COPD 急性加重超過 1 年的有效性和安全性數(shù)據(jù)仍然缺乏,。
二,、關(guān)于上述 Allinson 等人的最新研究
盡管該研究也沒有發(fā)現(xiàn)兩組治療之間存在急性加重發(fā)生率方面的差異，但其預(yù)先指定的亞組分析表明,，多西環(huán)素可減少嚴重 COPD 和嗜酸性粒細胞計數(shù) <300 個細胞/uL 患者的急性加重,。這與前述兩個 RCT 研究的全陰性結(jié)果有所不同。但該研究在設(shè)計方面也有值得商榷的問題,。例如：a. 該研究使用臨床癥狀日記或醫(yī)療保健使用來定義其 COPD 急性加重,，這與最近進行的其他預(yù)防性抗生素試驗所使用的定義完全不同，后者多使用需要全身性類固醇,、抗生素或兩者兼有的治療來定義急性加重,。b. 在該研究的亞組分析中,，研究者將基線時的 COPD 嚴重程度分為中度,、重度和極重度等 3 組，但極重度組的患者很少（n = 18,，8%）,，這可能會影響其分析結(jié)果的效力。而更好的策略是將所有患者分為中度（FEV1 為 50% 至 ＜ 80%）和重度（即 FEV1 < 50%）兩組,，并進行比較,。
三、細菌感染在 COPD 及其急性加重發(fā)病機制中的作用
現(xiàn)有證據(jù)表明,，COPD 的急性加重是異質(zhì)性的,，目前已提出了多種表型和內(nèi)型，包括細菌性加重、病毒性加重,、嗜酸性粒細胞性加重,，以及少炎性加重等。為進一步了解多西環(huán)素對穩(wěn)定期 COPD 患者的潛在作用機制,，有必要了解細菌感染在 COPD 及其急性加重發(fā)病機制中的作用,。
除了促成氣道炎癥，細菌在 COPD 的疾病過程中也起著關(guān)鍵作用,。數(shù)據(jù)顯示,，那些變形菌（Proteobacteria）增多和微生物組多樣性較低患者，往往有更嚴重的病情和更頻繁的急性加重,，以及較低的 FEV1 和血液嗜酸性粒細胞計數(shù),。
四、多西環(huán)素可能使部分患者獲益的潛在機制
多西環(huán)素是一種半衰期達 12~25 小時的四環(huán)素類抗生素,，可以通過抑制細菌生長而發(fā)揮抗菌作用,。這或許可以解釋多西環(huán)素在這項研究中對于嚴重患者和血液嗜酸性粒細胞計數(shù)較低患者的有益作用。
主要基于動物模型的研究顯示,，除了抗菌特性以外,，多西環(huán)素可能還有多種其它生物學(xué)特性，包括抑制來自刺激性炎癥的細菌產(chǎn)物,、阻斷通過螯合細胞內(nèi)鈣途徑的白細胞遷移,、抑制磷脂酶 A2 和炎癥介質(zhì)的后續(xù)形成物，并抑制促炎細胞因子和一氧化氮合成等,。
但在穩(wěn)定期 COPD 患者中（N = 41）開展的一項為期 3 周的臨床研究沒有證實這些機制,，也沒有證實多西環(huán)素可以影響 IL-6、IL-8,、中性粒細胞衍生的髓過氧化物酶,，以及基質(zhì)金屬蛋白酶的水平。
1. COPD 急性加重是造成 COPD 患者病程復(fù)雜化,、生活質(zhì)量和肺功能下降,，以及死亡的主要原因，預(yù)防急性加重是 COPD 管理的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和重要目標,。
2. 先前的研究和當前指南都支持使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物預(yù)防 COPD 急性加重,，但其對當前吸煙者的預(yù)防效果較差，且存在使用禁忌,，因此,，研究其他種類抗生素的預(yù)防效果和適用亞型很有必要。
3. 作為相關(guān)領(lǐng)域內(nèi)的首個 RCT,，Allinson 等人的研究結(jié)果未能證明多西環(huán)素可預(yù)防普通 COPD 人群的急性加重,，但其可能有益于重癥和血液嗜酸性粒細胞計數(shù)減少的患者亞組,。4. 多西環(huán)素對于上述亞組患者的較好作用，可能與其抑菌和抗炎雙重作用有關(guān),，但這一推測和上述研究結(jié)果都有待未來研究的進一步評估和驗證,。
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