▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯

“我們見(jiàn)證了阿爾茨海默病（AD）治療領(lǐng)域從一無(wú)所有,，到近20年來(lái)首個(gè)藥物獲得FDA完全批準(zhǔn)的歷史性飛躍,。我相信,，這只是該領(lǐng)域一個(gè)激動(dòng)人心和成果豐碩時(shí)代的開端?！?/span>

——Howard Fillit博士

阿爾茨海默病是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病,，在未來(lái)幾十年將成為全球最大的健康負(fù)擔(dān)之一。數(shù)十年來(lái),，科學(xué)家和研究人員們對(duì)該病的發(fā)病機(jī)制知之甚少,。直到1984年，β淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊被首次表征,，這標(biāo)志著對(duì)阿爾茨海默病認(rèn)識(shí)的開始,。在將近四十年后，首款靶向Aβ的阿爾茨海默病療法獲得了美國(guó)FDA的完全批準(zhǔn),。這一里程碑意味著阿爾茨海默病治療領(lǐng)域正站在一個(gè)歷史性的變革點(diǎn)上,，該領(lǐng)域或?qū)⑦~入一個(gè)療法豐收的新時(shí)代。

近日,，阿爾茨海默病藥物發(fā)現(xiàn)基金會(huì)的聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席科學(xué)官Howard Fillit博士接受了行業(yè)媒體Fierce Biotech的專訪,。作為一名仍在臨床實(shí)踐中的老年病學(xué)家和神經(jīng)科學(xué)家，他在阿爾茨海默病研究和護(hù)理方面有著長(zhǎng)達(dá)45年的豐富經(jīng)驗(yàn),。同時(shí),，作為阿爾茨海默病藥物發(fā)現(xiàn)基金會(huì)的創(chuàng)始人之一,，他對(duì)阿爾茨海默病的藥物研發(fā)有著深刻的見(jiàn)解,。在訪談中，F(xiàn)illit博士分享了他在當(dāng)下這個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)上對(duì)阿爾茨海默病治療領(lǐng)域的看法和展望,，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)整理了其中的部分內(nèi)容,，將帶領(lǐng)讀者一窺這位優(yōu)秀行業(yè)先行者對(duì)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的洞見(jiàn)。如您有興趣,，點(diǎn)擊文末“閱讀原文/Read more”即可訪問(wèn)完整訪談頁(yè)面,。

Fillit博士表示,，差不多50年前，他剛上醫(yī)學(xué)院時(shí),，阿爾茨海默病甚至還沒(méi)有被寫入教科書中,。最初，阿爾茨海默病被認(rèn)為是一種由膽堿能系統(tǒng)在病理上受到損傷和破壞引起的疾病,。因此,，其藥物開發(fā)最初主要集中在乙酰膽堿酯酶抑制劑上。這一研究熱潮催生出多款乙酰膽堿酯酶抑制劑的批準(zhǔn),。盡管這些藥物有一定的療效,，但并不明顯,。在隨后的幾十年里，科學(xué)家們逐漸認(rèn)識(shí)到,，阿爾茨海默病不僅僅是一種膽堿能疾病,，它還與多巴胺能系統(tǒng)缺陷、去甲腎上腺素能系統(tǒng)缺陷,、谷氨酸能系統(tǒng)缺陷都相關(guān),。

在乙酰膽堿酯酶抑制劑后，阿爾茨海默病的新藥研發(fā)焦點(diǎn)發(fā)生了轉(zhuǎn)變,，阻止阿爾茨海默病的病理生物標(biāo)志物（例如Aβ和Tau蛋白）的沉積成為了新的主流策略,，最終導(dǎo)致了多款靶向療法的獲批。2023年7月,，靶向Aβ的lecanemab（商品名：Leqembi）由加速批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為傳統(tǒng)批準(zhǔn),，這是20年來(lái)FDA首次完全批準(zhǔn)一款阿爾茨海默病藥物。

在這些新藥的研發(fā)過(guò)程中,，阿爾茨海默病的生物標(biāo)志物,、成像技術(shù)、診斷方法,、臨床試驗(yàn)方案和臨床護(hù)理等方面的進(jìn)步也呈爆炸式的增長(zhǎng),。例如禮來(lái)在開發(fā)其抗體療法donanemab時(shí)，在臨床試驗(yàn)的患者篩選上采用了創(chuàng)新性的Tau成像技術(shù),，該技術(shù)可以確保納入的患者符合試驗(yàn)要求,，這些患者的病情不會(huì)過(guò)于輕微，也不會(huì)過(guò)于嚴(yán)重以至于無(wú)法從治療中受益,。這在阿爾茨海默病的研究領(lǐng)域中是一大進(jìn)步,。

此外，在臨床試驗(yàn)中制定了停藥標(biāo)準(zhǔn)也是一項(xiàng)重要的創(chuàng)舉,。當(dāng)PET掃描顯示患者的淀粉樣蛋白已經(jīng)獲得了清除后,，治療就可以停止，這意味著患者們?cè)谥委熤杏辛艘粋€(gè)明確的停藥標(biāo)準(zhǔn),。一些研究表明,，患者大腦中的淀粉樣蛋白在接受治療12個(gè)月左右就會(huì)從大腦中清除。停止治療后,，盡管淀粉樣蛋白會(huì)在大腦中重新積累,，但需要大約四年的時(shí)間才會(huì)恢復(fù)到患者接受治療前的水平。基于這些研究的成果,，患者大約有四年的時(shí)間不需要接受治療,。如果這些成果得到驗(yàn)證，那么設(shè)置明確的停藥標(biāo)準(zhǔn)有望減少患者接受不必要的治療,，這也是領(lǐng)域內(nèi)的一大突破,。

Fillit博士還指出,，阿爾茨海默病治療領(lǐng)域的下一個(gè)重大突破將會(huì)是這些創(chuàng)新藥物在給藥方式和給藥頻率上的迭代升級(jí)，從而降低治療的成本和負(fù)擔(dān),。例如,，donanemab的給藥頻率已設(shè)計(jì)為每月一次，此外,，還有許多公司正在研究其他給藥方式,，可以使患者無(wú)需前往醫(yī)院接受輸液，甚至可以在家中進(jìn)行注射,。

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現(xiàn)有阿爾茨海默病療法,，尤其是這些新型單克隆抗體療法中存在的安全性問(wèn)題主要集中在與治療相關(guān)的副作用上,，通常表現(xiàn)為大腦某個(gè)或多個(gè)區(qū)域的暫時(shí)性腫脹（ARIA-E）或微出血（ARIA-H），這些不良反應(yīng)均可通過(guò)核磁共振成像（MRI）檢測(cè)到,。此外,，約有20%的患者可能會(huì)出現(xiàn)頭痛、意識(shí)混亂和頭暈等癥狀,。對(duì)于這些副作用,，F(xiàn)illit博士指出，它們基本上都是高度可控的,。

在治療的前三個(gè)月,，患者會(huì)接受一系列頭部MRI檢查以監(jiān)測(cè)是否出現(xiàn)了嚴(yán)重的出血和腫脹情況。一旦發(fā)現(xiàn)了其中的任何一種狀況,，患者的治療將會(huì)被暫停,，等恢復(fù)正常后再重新開始治療,。除此以外,，醫(yī)生們也正在接受更多關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)因素的教育，以確?；颊吣軌虬踩邮苤委?。

對(duì)于Fillit博士來(lái)說(shuō)，使用阿爾茨海默病療法的關(guān)鍵在于平衡治療的獲益和風(fēng)險(xiǎn),。他強(qiáng)調(diào),，盡管治療可能伴隨著一定的風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)于患有阿爾茨海默病的患者和他們的家人來(lái)說(shuō),，這個(gè)疾病本身就是一場(chǎng)可怕的噩夢(mèng),。新型阿爾茨海默病藥物在幫助穩(wěn)定患者的認(rèn)知方面能夠達(dá)到5-7個(gè)月之久，多的甚至能達(dá)到9個(gè)月,。類似于接受腫瘤治療,，患者在治療中需要權(quán)衡是否接受一定程度的風(fēng)險(xiǎn),。

Fillit博士表示：“這些療法具有重要的臨床意義，它們使醫(yī)生有底氣對(duì)患者說(shuō),，'如果你接受這種藥物,，你將獲得數(shù)月的時(shí)間保持住原來(lái)的自己，包括能夠認(rèn)出自己的孫子孫女,?！?/span>

Fillit博士表示,，盡管靶向Aβ的單克隆抗體可以將阿爾茨海默病的進(jìn)展減緩30%-35%,，但最終目標(biāo)是100%減緩疾病的進(jìn)展。由于衰老是阿爾茨海默病的主要風(fēng)險(xiǎn)因素,，為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo),，則需要基于衰老生物學(xué)尋找新的治療通路。

近年來(lái),，科學(xué)家們已開始將大量關(guān)于衰老生物學(xué)的知識(shí)轉(zhuǎn)化為阿爾茨海默病的臨床治療方法,。舉例來(lái)說(shuō)，炎癥是衰老生物學(xué)的一個(gè)重要組成部分,。盡管炎癥在阿爾茨海默病研究中長(zhǎng)期被低估,，但現(xiàn)在已逐漸得到認(rèn)可，并成為新的藥物開發(fā)通路之一,。

研究表明,，盡管Aβ在大腦中是一種異常的病理物質(zhì)，但如果它不引起明顯的炎癥反應(yīng),，患者似乎不會(huì)出現(xiàn)病情進(jìn)展,。因此，許多公司正致力于開發(fā)針對(duì)炎癥通路的藥物,。比如Alector公司和Denali公司,，它們?cè)噲D刺激大腦中小膠質(zhì)細(xì)胞（大腦中的主要炎癥細(xì)胞）上的TREM2受體以激活其吞噬能力，從而清除大腦中的斑塊,。未來(lái),，將靶向炎癥通路的藥物與靶向Aβ的單克隆抗體結(jié)合使用，或可更大程度地減緩病情,。

此外,，還有許多針對(duì)不同通路的療法也在研究中，包括調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的自噬過(guò)程,、調(diào)節(jié)代謝紊亂,、改善神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)、減少纖維蛋白沉積等,。

Fillit博士還強(qiáng)調(diào)了對(duì)阿爾茨海默病的多重干預(yù)方法,，包括將生活方式干預(yù)和藥物治療等策略綜合使用的重要性,。在他們的案例中，已發(fā)現(xiàn)了將用于治療糖尿病的二甲雙胍與生活方式干預(yù)和合并癥管理策略相結(jié)合,，有望預(yù)防阿爾茨海默氏癥發(fā)病或推遲其癥狀的出現(xiàn),。

研究顯示，從一項(xiàng)重大生物學(xué)發(fā)現(xiàn)到最終開發(fā)出一種藥物通常需要30到35年的時(shí)間,。阿爾茨海默病的研究起步于1980年代,，至今已有40余年。也就是說(shuō),，現(xiàn)在正是將這期間積累下的所有知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)轉(zhuǎn)化為新藥的時(shí)候了,。

Fillit博士表示，他在1998年創(chuàng)辦阿爾茨海默病藥物發(fā)現(xiàn)基金會(huì)時(shí)做了一項(xiàng)調(diào)查,，發(fā)現(xiàn)在美國(guó)大約1600家生物技術(shù)和醫(yī)藥公司中,，僅有3家公司設(shè)立了針對(duì)阿爾茨海默病的項(xiàng)目。現(xiàn)如今,，數(shù)百家生物技術(shù)公司在阿爾茨海默病的藥物研發(fā)領(lǐng)域有著創(chuàng)新性的項(xiàng)目,。在阿爾茨海默病候選療法的數(shù)量方面，幾十年間也有了長(zhǎng)足的增長(zhǎng),，活躍的候選療法已遠(yuǎn)超100項(xiàng),。這樣龐大的研發(fā)圖景在15到20年前是無(wú)法想象的。