（作者：蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 陳國(guó)華， 劉聲野,， 李波霞,， 常耀文， 王文輝）

小腿肌間靜脈血栓形成（muscular calf vein thrombosis,，MCVT）是原發(fā)并局限于腓腸肌與比目魚肌靜脈叢的血栓形成,，屬于深靜脈血栓形成中的周圍型。1965 年,，Cotton 等提出“在小腿深靜脈中,，比目魚肌靜脈叢是血栓發(fā)生率最高的部位”， 是較早的關(guān)于MCVT 的報(bào)道,。比目魚肌與腓腸肌靜脈叢最后都匯入腘靜脈,，其管腔纖細(xì),、屬支較多、靜脈瓣較少,，交織成血管網(wǎng),，周圍無(wú)深筋膜等堅(jiān)硬組織，因而血流緩慢,，如在下肢靜脈瓣功能不全時(shí),，靜脈叢內(nèi)壓力增高、管腔擴(kuò)張,，有時(shí)管腔內(nèi)徑可達(dá)1 cm,，血流將更緩慢，更易形成血栓［1］,。

臨床中MCVT 并不少見,， 發(fā)病率較高。Labropoulos 等指出,，孤立性小腿肌間靜脈血栓形成（不伴有脛后靜脈,、脛前靜脈、腓靜脈血栓形成）約占癥狀性小腿深靜脈血栓形成的40%,；另有Ganlanaud 等提出,， 小腿深靜脈血栓形成約占所有下肢深靜脈血栓形成的50%，而小腿肌間靜脈血栓形成占小腿深靜脈血栓形成的50%,。由此可見,，MCVT 屬于發(fā)病率較高的一類靜脈血栓形成［1］。

結(jié)合既往認(rèn)識(shí)及臨床實(shí)踐,，肌間靜脈血栓患者依照數(shù)量分布于各科室的排序大致為：重癥醫(yī)學(xué)科,、骨科/創(chuàng)傷、老年醫(yī)學(xué)科,、神經(jīng)內(nèi)科,、心內(nèi)科（含CCU）、普外科,、康復(fù)科,、神經(jīng)外科、泌尿外科,、呼吸科,、腫瘤內(nèi)科，具體分布見圖1,。按照Virchow 血栓形成三要素的病理生理機(jī)制,、各科室患者的臨床情況來(lái)講，此分布大致符合既往認(rèn)知情況，當(dāng)然也因科室患者總?cè)藬?shù)差異等因素顯示出略微差異,。

圖1 肌間靜脈血栓科室分布

臨床工作中,，經(jīng)統(tǒng)計(jì)院內(nèi)科室針對(duì)“肌間靜脈血栓” 請(qǐng)專科會(huì)診的比例約占總患者的60%～70%,。結(jié)合多次治療情況及現(xiàn)狀,，我們提出以下幾點(diǎn)發(fā)現(xiàn)及建議：

1.1 產(chǎn)科下肢肌間靜脈血栓發(fā)生狀況

本中心產(chǎn)科下肢肌間靜脈血栓發(fā)生率較低。按照產(chǎn)婦下肢靜脈回流淤滯,、高凝狀態(tài)等因素考慮產(chǎn)婦血栓風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高,，但血栓發(fā)生率卻較低。為明確原因,，特咨詢產(chǎn)科3 名醫(yī)師,，得知其科室所有產(chǎn)婦均嚴(yán)格進(jìn)行血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和預(yù)防，具體采用評(píng)估模型及預(yù)防措施按照2020 年 《上海市產(chǎn)科靜脈血栓栓塞癥防治的專家共識(shí)》［2］執(zhí)行,。經(jīng)筆者與產(chǎn)科醫(yī)師請(qǐng)教及自我學(xué)習(xí)得知,，該版本共識(shí)相較于其他同學(xué)科幾個(gè)共識(shí)的優(yōu)點(diǎn)在于：明確劃分了產(chǎn)前及產(chǎn)后的兩個(gè)不同狀態(tài)；各評(píng)估指標(biāo)明確簡(jiǎn)潔,；評(píng)分后各層風(fēng)險(xiǎn)采取的措施明確易執(zhí)行,。

1.2 會(huì)診患者肌間靜脈血栓發(fā)生狀況

會(huì)診患者中約10%～15%的病例為相對(duì)復(fù)雜病例，如合并大面積腦梗,、合并其他動(dòng)脈硬化疾病同時(shí)應(yīng)用抗血小板藥物,、肝腎功能異常等。復(fù)雜病例中,，其中部分有國(guó)內(nèi)外指南共識(shí)可遵循，小部分病例尚無(wú)明確指南共識(shí)遵循,，甚至未檢索到相關(guān)的原始研究,。這就需要會(huì)診人員結(jié)合其他類似情況用藥經(jīng)驗(yàn)，與主管醫(yī)師更密切溝通,，同時(shí)與患方積極交代病情及方案執(zhí)行后可能出現(xiàn)的情況等,，以達(dá)到最好結(jié)局。

1.3 抗栓過(guò)程中的藥師參與模式

經(jīng)本中心介入?？漆t(yī)師與臨床藥學(xué)室藥師多年交流合作,，目前逐漸達(dá)成了本中心特色化“藥師參與的抗栓模式”。具體分為臨床工作與業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)兩大方面：臨床工作中,，針對(duì)復(fù)雜的本科室或其他科室會(huì)診病例,，需請(qǐng)藥師一起制定抗栓方案；平日經(jīng)學(xué)習(xí)群共同分享有意義的病例或文獻(xiàn),，并按照每1～2 月布置一主題,、初級(jí)醫(yī)師及藥師共同文獻(xiàn)分享制作課件的學(xué)習(xí)模式；進(jìn)修/規(guī)培或初級(jí)藥師平日下臨床科室共同查房，“藥師監(jiān)督醫(yī)師-臨床給藥師提供實(shí)戰(zhàn)”的工作學(xué)習(xí)模式,。經(jīng)多年合作,，每年藥學(xué)專業(yè)抗栓學(xué)習(xí)人員及介入科初級(jí)醫(yī)師得到了較大的進(jìn)步，同時(shí)針對(duì)疑難病例有了更合理的解決,，得到了各會(huì)診科室及院內(nèi)一致認(rèn)可,。

出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的應(yīng)用目前尚未達(dá)成普遍共識(shí),， 出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型有：IMPROVE、RIETE,、ATRIA,、Einstein 模 型、HAS- BLED,、VTE- BLEED,、HEMORR2HAGES、Hokusai 模 型,、Kuijer,、mOBRI、Nieuwenhuis,、seiler 等,，部分從房顫抗凝出血評(píng)估中延伸，部分原始于VTE 研究,。這幾項(xiàng)評(píng)分中,，筆者較常用的為IMPROVE,、RIETE 和HAS-BLED 評(píng)分。IMPROVE （international medical prevention registry on venous thromboembolism）評(píng)分［4］是首個(gè)針對(duì)VTE預(yù)防設(shè)計(jì)的評(píng)分表,，鑒于70%～80%致死性肺栓塞發(fā)生在內(nèi)科患者,、且急重癥入院的內(nèi)科患者約50%有VTE 風(fēng)險(xiǎn)的背景， 以應(yīng)用低分子肝素/普通肝素（LMWH/UFH）為設(shè)計(jì),，對(duì)10 866 例內(nèi)科急重癥住院患者分析,，篩選出腎功不全、高齡,、活動(dòng)性腫瘤等11 個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素,，對(duì)出血高危（≥7 分）建議非藥物干預(yù)，非高危（＜7 分）建議藥物干預(yù),。RIETE 評(píng)分［5］研究人群為急性VTE 抗凝治療頭3 個(gè)月,、 來(lái)自123 家醫(yī)院的19 274 例急性靜脈血栓栓塞患者，其中13 057 例（67%）為建模樣本,，6 572 例為驗(yàn)證樣本,，應(yīng)用藥物為初始LMWH/UFH、長(zhǎng)期低分子肝素/維生素K 拮抗劑（LMWH/VKA）,，分析后篩選出近期大出血,、腎功異常、貧血,、腫瘤,、癥狀顯著肺栓塞、高齡＞75 歲這6 個(gè)危險(xiǎn)因素,，對(duì)不同分?jǐn)?shù)賦予大出血低,、中、高風(fēng)險(xiǎn),。HAS-BLED 評(píng)分［6］為傳統(tǒng)房顫抗凝出血評(píng)分,，臨床應(yīng)用較成熟，目前許多學(xué)者也建議深靜脈血栓形成患者可應(yīng)用此出血評(píng)分,。

下肢肌間靜脈血栓屬于孤立性遠(yuǎn)端深靜脈血栓（isolated distal deep venous thrombosis，IDDVT）范疇,，國(guó)內(nèi)《深靜脈血栓的診斷和治療指南（第三版）》［7］ 中靜脈血栓早期治療中未提及相關(guān)字眼,，在慢性期治療中孤立性遠(yuǎn)端DVT 抗栓方案大致同近端DVT；2021 年 《孤立性遠(yuǎn)端深靜脈血栓診療建議》［8］中推薦：急性（出現(xiàn)臨床癥狀或者體征2 周以內(nèi)）IDDVT 患者在評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)較低時(shí)應(yīng)當(dāng)接受抗凝治療,，未合并持續(xù)性VTE 進(jìn)展因素的患者,，建議3 個(gè)月抗凝治療， 對(duì)于有血栓進(jìn)展因素的患者可以適當(dāng)延長(zhǎng)抗凝治療時(shí)間,。

國(guó)外的ACCP,、ESVS、ASH、ESC 共識(shí)指南［9-12］,，2021 年第九版ACCP 指南第二次更新提到：在患有急性孤立性下肢遠(yuǎn)端深靜脈血栓且（i）無(wú)嚴(yán)重癥狀或危險(xiǎn)因素的患者中,， 建議對(duì)深靜脈進(jìn)行2周內(nèi)影像學(xué)復(fù)查或（ii）有嚴(yán)重癥狀或危險(xiǎn)因素，建議進(jìn)行抗凝治療,；在接受影像學(xué)復(fù)查后的急性孤立性下肢遠(yuǎn)端深靜脈血栓患者中,，建議（i）如果血栓沒有蔓延就不抗凝，（ii）如果血栓蔓延至遠(yuǎn)端靜脈或近端靜脈就抗凝,。2021 年ESVS 靜脈血栓指南：小腿DVT,， 考慮癥狀/血栓蔓延風(fēng)險(xiǎn)/出血風(fēng)險(xiǎn)，決定是否抗凝,；需要抗凝者,，推薦抗凝3 個(gè)月優(yōu)于更短，直接口服抗凝藥物(DOACs)優(yōu)于LMWH+VKAs,；活動(dòng)性腫瘤的癥狀性小腿DVT,，應(yīng)超過(guò)3 個(gè)月；癥狀性小腿DVT,，如未接受抗凝,，推薦1 周后再次評(píng)估。最近的一篇系統(tǒng)綜述估計(jì),，小腿DVT 向腘靜脈或腘靜脈以上延伸的比率約為9%,，PE 的比率約為1.5%［13］。這種風(fēng)險(xiǎn)在3 個(gè)月內(nèi)平均分布［14］,。由于不使用抗凝治療時(shí)的VTE 風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小,，而使用抗凝治療時(shí)的出血風(fēng)險(xiǎn)也較小，因此過(guò)去一直主張采用通過(guò)觀察和重復(fù)掃描來(lái)排除進(jìn)展至腘靜脈的保守方法,，特別是在有試驗(yàn)證據(jù)之前,。最近對(duì)20 項(xiàng)病例對(duì)照或隊(duì)列試驗(yàn)進(jìn)行的薈萃分析納入了2 936 例遠(yuǎn)端DVT 患者，其結(jié)論是接受抗凝治療的患者與未接受抗凝治療的患者相比,，VTE 復(fù)發(fā)率降低（抗凝治療或預(yù)防性抗凝治療均有效）,，而大出血風(fēng)險(xiǎn)并未增加?？鼓委熃M的PE 發(fā)生率也低于對(duì)照組,。接受＞6 周抗凝治療的患者較6 周抗凝治療的VTE 復(fù)發(fā)率低［15］。

另外,，最新一項(xiàng)研究也表明［16］,，標(biāo)準(zhǔn)劑量利伐沙班降低了IDDVT 患者的VTE 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)， 但并未增加大出血風(fēng)險(xiǎn),?？鼓龝r(shí)間＞1.5 個(gè)月的效果優(yōu)于時(shí)間更短的抗凝治療,。

2021 年ESC 急性深靜脈血栓管理共識(shí)中表示：復(fù)發(fā)蔓延風(fēng)險(xiǎn)高的孤立性遠(yuǎn)端DVT 患者應(yīng)與近端DVT 患者抗凝一樣；風(fēng)險(xiǎn)低的患者療程更短,，可考慮LMWH 治療4～6 周,，甚至使用較低的抗凝劑量，也可考慮進(jìn)行超聲監(jiān)測(cè),。2020 年ASH 靜脈血栓管理指南只提到孤立性深靜脈血栓居家管理需要個(gè)體化,。

在制定抗栓方案時(shí)，大致需按照如下流程（圖2）進(jìn)行,。

圖2 肌間靜脈血栓患者抗栓方案流程

3.2 肌間靜脈血栓能否行下肢氣壓治療

未有明確研究顯示肌間靜脈血栓是否能行下肢氣壓治療,，DVT 行下肢氣壓治療的問(wèn)題是血栓脫落導(dǎo)致肺栓塞?？紤]肌間靜脈血栓的血栓負(fù)荷較小,，血栓脫落風(fēng)險(xiǎn)較低，同時(shí)即使脫落也無(wú)明顯不良后果,。故我們建議對(duì)于肌間靜脈血栓患者可行下肢氣壓治療,，尤其對(duì)于抗凝禁忌的患者，為預(yù)防血栓加重蔓延建議需行下肢氣壓治療,。

4.1 急性腦血管病合并VTE 抗栓

急性腦卒中更易合并VTE,，臨床中腦卒中后肌間靜脈血栓的患病率較高，針對(duì)合并靜脈血栓的腦卒中,，大致分出血性,、房顫相關(guān)缺血性、非房顫動(dòng)脈硬化缺血性腦卒中,。腦出血患者在沒有預(yù)防的情況下在第2 天就可出現(xiàn)深靜脈血栓,，發(fā)病率高峰發(fā)生在第2～7 天［17］。自發(fā)性腦出血后開始抗凝治療的最佳時(shí)機(jī)尚無(wú)共識(shí),。房顫合并腦出血重啟抗凝治療,，認(rèn)為應(yīng)于4 周后［18］；自發(fā)性腦出血后VTE 的治療,，特別是在腦出血急性期（通常在發(fā)病后2 周內(nèi)）,，血腫擴(kuò)張和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)很高［19］。鑒于抗凝治療啟動(dòng)時(shí)間較晚,，故而腦出血患者預(yù)防VTE 更為必要,。針對(duì)腦出血后VTE 預(yù)防，有Meta 分析［20］納入了4 項(xiàng)RCT研究共607 例患者得到結(jié)論顯示,，下肢壓力治療可顯著降低腦出血后VTE 事件，但抗栓藥物干預(yù)時(shí)機(jī)尚不統(tǒng)一,。影像學(xué)研究的結(jié)果表明,，70%的自發(fā)性腦出血患者在發(fā)病后24 h 內(nèi)有血腫擴(kuò)張,，24 h 后擴(kuò)張似乎極為罕見［21-22］。此外,，抗凝與活動(dòng)性出血患者的復(fù)發(fā)性腦出血相關(guān),，而在神經(jīng)影像學(xué)記錄顯示血腫穩(wěn)定的患者中未發(fā)現(xiàn)這種關(guān)聯(lián)。因此,，多項(xiàng)研究表明,，在發(fā)病后24～48 h 內(nèi)，在沒有血腫擴(kuò)張跡象或神經(jīng)影像學(xué)活動(dòng)性出血的情況下,，開始化學(xué)預(yù)防可能是安全的,。但關(guān)于VTE 化學(xué)預(yù)防的有效性，最佳抗凝劑,、時(shí)間和劑量仍存在爭(zhēng)議,，因此尚需要對(duì)腦出血患者開始化學(xué)預(yù)防的時(shí)間進(jìn)行更多高質(zhì)量的研究。房顫相關(guān)缺血性卒中,，本身需要抗凝者,，建議按照國(guó)內(nèi)房顫專家共識(shí)［23］方案抗凝，即重啟口服抗凝治療時(shí)間主要取決于梗死面積/腦卒中嚴(yán)重程度,， 目前尚缺乏足夠的數(shù)據(jù)來(lái)明確急性腦卒中后重啟抗凝治療的最佳時(shí)機(jī),。觀察性研究顯示，應(yīng)盡早重啟抗凝治療,， 但具體時(shí)間應(yīng)由相關(guān)專家與患者等共同決定,。目前推薦的抗凝方法（見圖3），經(jīng)多學(xué)科會(huì)診,，如患者為短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）合并房顫且無(wú)急性腦損傷,，可在第1 天開始服用；如合并腦損傷重啟抗凝時(shí)間可推遲至1～3 d,。輕度腦卒中（NIHSS 評(píng)分＜8 分）,，除外腦出血后，于梗死后3 d 開始服用,；中度腦卒中（NIHSS 評(píng)分8～16 分）,， 可6 d 后 開 始 抗 凝 治 療；重 度 腦 卒 中（NIHSS＞16 分） 可在12 d 后開始,。同時(shí)須行頭顱影像學(xué)復(fù)查,， 以排除缺血性卒中發(fā)生出血轉(zhuǎn)化。針對(duì)非房顫缺血性卒中合并靜脈血栓的抗栓方案,，筆者尚無(wú)明確經(jīng)驗(yàn),，是否可依照急性冠脈綜合征（ACS）合并VTE 的方案進(jìn)行，或者將NIHSS評(píng)分/頭顱影像學(xué)評(píng)估納入其中等,，有待進(jìn)一步研究證實(shí),。

圖3 心房顫動(dòng)合并缺血性卒中重啟抗凝治療流程

4.2 肝功能不全與抗栓

肝臟在合成代謝中發(fā)揮重要作用,。肝病患者通常因?yàn)楦喂δ苁軗p，導(dǎo)致促凝物質(zhì)或抗凝物質(zhì)合成受阻,， 大大增加出血或血栓形成風(fēng)險(xiǎn),。Subhani 等［24］ 納入29 項(xiàng)研究共19 157 018 例慢性肝病患者的Meta 分析結(jié)果表明， 有慢性肝病基礎(chǔ)的住院患者發(fā)生VTE （DVT 和/或PE）的風(fēng)險(xiǎn)增加,；每1 000 例慢性肝病住院患者中每年將有10 例新發(fā)VTE,，11 例既往被診斷過(guò)VTE。INR 指導(dǎo)下應(yīng)用VKA 是目前肝病患者最常用的抗凝策略,，但仍存在潛在出血風(fēng)險(xiǎn)和INR 難以控制等問(wèn)題,。另一方面， 由于肝功能受損后藥物代謝速率降低,，新型口服抗凝藥（NOAC）臨床試驗(yàn)中也較少納入明顯肝功能損害的患者,。因此，合并肝臟疾病的患者應(yīng)用常規(guī)抗凝策略的安全性和療效尚缺乏相關(guān)證據(jù),。

小腿肌間靜脈血栓形成是原發(fā)并局限于腓腸肌和比目魚肌靜脈叢的血栓形成,， 屬于深靜脈血栓形成中的周圍型。在臨床中并不少見,，發(fā)病率較高,。肌間靜脈血栓分布較多的科室有重癥醫(yī)學(xué)科、骨科/創(chuàng)傷等,，相關(guān)科室多需要?？茣?huì)診協(xié)助制定抗栓策略。在這過(guò)程中,，?？菩杞Y(jié)合患者他科基礎(chǔ)疾病，按照科室疾病特點(diǎn)與他科協(xié)同制定個(gè)體化方案,；有時(shí)遇到復(fù)雜病例或可向臨床藥學(xué)專業(yè)藥師咨詢并請(qǐng)求共同參與,。抗凝方案制定過(guò)程需要血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,、出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,，并依照腎功能給藥。

綜合來(lái)看,，血栓蔓延風(fēng)險(xiǎn)較高者可足量足療程抗凝,；血栓蔓延中危、出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高者,，減量,、短療程抗凝亦可獲益；血栓蔓延風(fēng)險(xiǎn)不高者，可彩超動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè),，如有蔓延再酌情抗凝治療,。同時(shí)肌間靜脈血栓患者或可應(yīng)用下肢氣壓泵治療的物理方式降低血栓蔓延風(fēng)險(xiǎn)，尤其是血栓蔓延高危且抗凝禁忌者,。在肌間靜脈血栓患者中，如合并急性腦血管病,、中重度肝功能不全,，抗凝方案相對(duì)復(fù)雜，需要更多的研究進(jìn)一步證實(shí),。

參考文獻(xiàn)：[1]陳國(guó)華,劉聲野,李波霞,等.肌間靜脈血栓的抗栓治療[J].介入放射學(xué)雜志,2023,32(09):936-941.