袁偉杰教授

江南大學(xué)附屬中心醫(yī)院  孫旦芹

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是一種胰島素抵抗和代謝障礙相關(guān)的病理綜合征，主要包括單純性脂肪性肝病,、脂肪性肝炎以及肝硬化,。近年來，全球約有1/4的人口患NAFLD,，且我國NAFLD的患病率高達(dá)29.2%,。NAFLD不僅可導(dǎo)致終末期肝病和肝癌，還與2型糖尿病,、心血管疾病,、腎臟疾病等密切相關(guān)，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量,。本文旨在闡述NAFLD相關(guān)慢性腎臟?。–KD）的流行病學(xué)、病理生理機(jī)制,、診斷治療及研究進(jìn)展,，以期為臨床診療提供依據(jù)。

一,、NAFLD與CKD的流行病學(xué)

研究證實(shí),，無論是否存在潛在混雜疾病，如肥胖,、高血壓和2型糖尿病等,，NAFLD都可增加40%的CKD發(fā)生風(fēng)險。2020年,，國際專家小組建議將NAFLD更名為代謝功能（障礙）相關(guān)脂肪性肝?。∕AFLD），成為脂肪性肝病診療領(lǐng)域中新的革命性突破,。同時,，MAFLD和CKD之間的關(guān)系也成為新的研究熱點(diǎn)。筆者團(tuán)隊通過對12 571例接受肝臟超聲檢查且無病毒性肝炎的患者的臨床數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn),，與無MAFLD的人群相比,，MAFLD患者疾病越嚴(yán)重，發(fā)生CKD的風(fēng)險越高（1.3倍）,。通過密切監(jiān)測腎功能,，早期發(fā)現(xiàn)非酒精性脂肪肝患者中的CKD，可以減少肝腎移植的發(fā)生率,，有望引起臨床醫(yī)生的注意,。

二,、NAFLD與CKD之間可能的病理生理機(jī)制

NAFLD/MAFLD和CKD之間確切的病理生理機(jī)制尚不清楚，但目前可能的病理生理機(jī)制包括代謝紊亂,、遺傳因素,、環(huán)境因素等。

（1）在代謝紊亂方面,，以內(nèi)臟性肥胖為例,，隨著內(nèi)臟肥胖和異位脂肪的積累增加，導(dǎo)致胰島素抵抗和肝巨噬細(xì)胞及肝臟炎癥的激活,，進(jìn)而促進(jìn)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性增加,，導(dǎo)致腎功能損傷。

（2）在遺傳方面,，通過GWAS檢測分析1483例NAFLD患者后發(fā)現(xiàn)PNPLA3,、TM6SF2、HSD17B13,、GCKR等SNP基因片段會增加NAFLD的易感性和嚴(yán)重程度,，這可能與其具有三酰甘油水解酶的活性相關(guān)。而更進(jìn)一步研究表明,，PNPLA3突變會干擾脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn),，導(dǎo)致肝臟及腎臟脂質(zhì)沉積，而攜帶PNPLA3突變基因型的NAFLD患者更易發(fā)生腎損傷,。

（3）在環(huán)境因素方面,，“腸-肝-腎軸”這一理論備受關(guān)注。一方面,，高熱卡導(dǎo)致腸道菌群紊亂,，增加G-菌、脂多糖,、次級膽汁酸和腎毒素水平,，促進(jìn)NAFLD和CKD的發(fā)生發(fā)展,；另一方面,，腸道中短鏈脂肪酸如乙酸等水平的降低可以損傷肝臟、腎臟,，促進(jìn)血壓升高,，從而進(jìn)一步損害腎功能。

三,、NAFLD與CKD的管理與治療

NAFLD的治療方案主要涉及生活方式調(diào)整,、藥物治療及肥胖外科手術(shù)等。生活方式主要包括低熱量飲食和定期體育鍛煉,，主管因素較強(qiáng),；而且手術(shù)療法有一定的局限性,。針對NAFLD/NASH治療的藥物研究正逐步增加，但至今還未有批準(zhǔn)的藥物,。

越來越多的證據(jù)發(fā)現(xiàn),，NAFLD與CKD都能獲益的潛在新藥主要包括黃嘌呤氧化酶抑制劑、腸道菌群藥物,、降糖藥物,，主要機(jī)制是改善氧化應(yīng)激、減輕炎癥反應(yīng)和抑制纖維化等,。目前新藥中,，研究較多的是胰高糖素樣肽-1受體激動劑和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑。胰高糖素樣肽-1受體激動劑在LEADER研究中證實(shí)能延緩糖尿病腎病的進(jìn)展,，在CGH-LiNASH研究中證實(shí)能減輕體重,，改善肝臟脂肪變性和肝細(xì)胞凋亡；鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑在DAPA-CKD,、CREDENCE,、CANVAS-R、EMPA-REG幾項大型研究中證實(shí)能夠降低蛋白尿,、降低腎功能喪失,，在EFFECTII、E-LIFT研究中發(fā)現(xiàn)能降低肝臟脂肪含量,、改善血清轉(zhuǎn)氨酶水平,。

目前這些新藥正逐步應(yīng)用于臨床，但NAFLD/MAFLD相關(guān)CKD發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性,、疾病異質(zhì)性,、診斷障礙及治療重點(diǎn)的選擇，對新藥的研發(fā)帶來巨大挑戰(zhàn),。NAFLD/MAFLD與CKD的發(fā)病機(jī)制具有多重屬性,，這其實(shí)意味著在治療過程中我們需要不同靶點(diǎn)逐個突破，實(shí)行多種藥物的聯(lián)合治療以及個體化精準(zhǔn)治療,。

綜上,，NAFLD/MAFLD能顯著增加CKD的發(fā)生風(fēng)險，但兩者之間的關(guān)系錯綜復(fù)雜,，多學(xué)科和個體化的診療模式已然成為新的治療策略,，但具體實(shí)施還需要進(jìn)一步探索。

編輯：梁許紅

審校：武多先