|
冠狀動脈疾病(coronary artery disease,CAD)是最常見的心血管疾病類型之一,，具有很高的發(fā)病率和死亡率。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous
coronary intervention,PCI)是一種非常重要的CAD微創(chuàng)治療方法,，PCI可有效改善冠脈血流量,，降低心絞痛，極大地提高了病人的生活質(zhì)量,。然而,，血管成形術(shù)后血管再狹窄(vascular restenosis,RS)的高發(fā)生率往往影響其長期治療效果。已有研究表明,，血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells,VSMCs)的增殖和遷移是血管成形術(shù)后血管再狹窄發(fā)展的關(guān)鍵因素,。血管內(nèi)皮損傷后，中膜的VSMCs在多種生長因子,、細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)的作用下,，由收縮型轉(zhuǎn)化為合成型,，并向內(nèi)膜下遷移，發(fā)生過度增殖則是新生內(nèi)膜形成的關(guān)鍵環(huán)節(jié),。因此,，有效抑制VSMCs增殖和遷移已成為血管再狹窄防治的重點。當(dāng)歸多糖是中藥當(dāng)歸的主要生物活性成分,，在抗炎癥,、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)等方面具有重要作用。然而，當(dāng)歸多糖在抗RS作用尚未見報道,。本實驗采用當(dāng)歸多糖處理人VSMCs(hVSMCs),，觀察VSMCs增殖、遷移和侵襲的狀態(tài),，并探尋當(dāng)歸多糖調(diào)節(jié)VSMCs功能的可能分子機(jī)制,，為血管再狹窄的早期干預(yù)治療提供策略。 
中藥活性物質(zhì)由于具有較少的副作用,，長期以來被用于預(yù)防PCI后的血管再狹窄,。當(dāng)歸多糖作為當(dāng)歸的主要活性成分，具有抗氧化,、抗腫瘤,、造血調(diào)節(jié)、免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護(hù)等多種重要的生物活性,。研究發(fā)現(xiàn),，當(dāng)歸多糖可以通過調(diào)節(jié)骨髓造血干細(xì)胞改善骨髓造血微環(huán)境。另外,，當(dāng)歸多糖通過抑制氧化應(yīng)激和肝細(xì)胞凋亡,，可以改善過量對乙酰氨基酚(acetaminophen,APAP)所致的大鼠急性肝損傷。機(jī)制上,，當(dāng)歸多糖生物活性的發(fā)揮可通過調(diào)節(jié)多種信號途徑實現(xiàn),。當(dāng)歸多糖通過下調(diào)BNIP3和激活mTOR和Notch信號通路調(diào)節(jié)缺氧誘發(fā)的大鼠神經(jīng)干細(xì)胞的凋亡和自噬。最新研究發(fā)現(xiàn),，當(dāng)歸多糖通過調(diào)節(jié)p38信號通路抑制宮頸癌Hela細(xì)胞生長,、遷移和侵襲。然而,，當(dāng)歸多糖對血管平滑肌細(xì)胞增殖和損傷血管修復(fù)的作用及潛在機(jī)制尚未見研究,。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸多糖血清在體外顯著抑制Ang Ⅱ和HB-EGF誘導(dǎo)的hVSMC增殖,、遷移和侵襲,。并進(jìn)一步證明當(dāng)歸多糖血清對hVSMC增殖、遷移和侵襲的抑制作用是通過抑制PI3K/AKT信號通路中的蛋白活性來實現(xiàn)的,。
眾所周知,，Ang Ⅱ是一個是動脈粥樣硬化、高血壓和血管再狹窄的已知致病因素,。據(jù)報道,，高水平的HB-EGF與支架內(nèi)再狹窄的高風(fēng)險發(fā)生率相關(guān)。本研究結(jié)果顯示,，Ang Ⅱ和HB-EGF可顯著誘導(dǎo)hVSMC增殖,、遷移和侵襲的發(fā)生,。值得注意的是，當(dāng)歸多糖可以顯著降低Ang Ⅱ和HB-EGF誘導(dǎo)的hVSMC增殖,、遷移和侵襲水平,。此外，一些遷移調(diào)節(jié)蛋白,，包括細(xì)胞粘附分子ICAM1,、VCAM-1、MMP2和MMP9被報道為異常VSMC遷移的重要調(diào)節(jié)蛋白,。MMPs,，尤其是MMP2和MMP9，在血管損傷后被快速激活,。本研究結(jié)果表明當(dāng)歸多糖血清可以抑制Ang Ⅱ和HB-EGF刺激誘導(dǎo)的MMP2和MMP9的表達(dá),。PI3K/AKT信號通路廣泛調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫、增殖,、分化和凋亡過程,。已有研究報道，PI3K/AKT信號通路在激活hVSMC增殖和遷移,，并在血管損傷后新生內(nèi)膜增生中發(fā)揮重要作用,。PI3K/AKT信號通路的激活可導(dǎo)致支架內(nèi)血管再狹窄的發(fā)生。相反,，含AKT1siRNA的納米顆粒洗脫支架能夠有效緩解支架內(nèi)再狹窄,。在總動脈支架植入動脈模型中，吉非替尼涂層球囊可通過抑制PI3K/AKT信號通路而抑制VSMC增殖并促進(jìn)細(xì)胞凋亡,。還有實驗發(fā)現(xiàn),，用PDGF刺激人肺動脈VSMCs，可激活PI3K,，PI3K通過使AKT下游的核糖體蛋白p7OS6K磷酸化,，進(jìn)而調(diào)節(jié)核糖體S6蛋白，從而促進(jìn)VSMCs增殖和遷移,，且IGF-1能有效抑制這一過程,，證明PDGF誘導(dǎo)VSMCs的增殖和遷移呈PI3K依賴性。Zhou等在體外模擬支架植入后VSMCs受到的力學(xué)刺激,，發(fā)現(xiàn)鼠VSMCs加載5%和20%的潛力6h可激活PI3K/AKT信號通路和下游的GSK,。另外，人參皂苷R1通過PI3K/Akt信號通路抑制VSMC增殖,、遷移和新生內(nèi)膜增生。本研究發(fā)現(xiàn),，PI3K/Akt信號通路激動劑IGF-1可逆轉(zhuǎn)當(dāng)歸多糖血清對hVSMC增殖,，遷移和侵襲的抑制作用,。
|
